Este cel mai frecvent receptor din creierul nostru

Ce structură oferă efectele numeroase și variate ale celui mai comun receptor al cuplării proteinei G din creier? Structura receptorului canabinoid de tip 1 uman a fost elucidată, astfel încât dezvoltarea medicamentului poate începe în multe direcții.

Cercetările publicate în revista Cell - Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1 - au declarat că autorii, Raymond Stevens și colab., Pot contribui, printre altele, la dezvolta analgezice care nu provoacă euforie, astfel încât utilizarea lor să evite acest efect secundar al consumului de cânepă/marijuana. Chimiștii biologici de la Universitatea ShanghaiTech și Universitatea din California de Sud spun că este impresionant pentru profesioniști cum pot fi obținute diferite efecte prin modificarea tetrahidrocanabinolului/THC, principalul ingredient psihoactiv din marijuana și prin utilizarea diferiților canabinoizi sintetici. Acum că am reușit să descifrăm structura tridimensională a receptorului CB1, putem începe să înțelegem cum agenții diferitelor structuri afectează același receptor, a adăugat Stevens.

După cum explică cercetătorii în studiul lor, planta de cânepă (Cannabis sativa) a fost folosită de secole atât în ​​scopuri terapeutice, cât și recreative, cu toate acestea, principalul ingredient psihoactiv, terpenoidul THC, a fost izolat și caracterizat abia în 1964. Chimiștii farmaceutici au început să producă analogi și liganzi sintetici în anii 1980 și se credea că moleculele lipofile acționează prin modificarea proprietăților fizice ale membranelor biologice. Primul receptor de membrană specific cannabinoid a fost descoperit în 1988, urmat în anii 1990 de descrierea agoniștilor endogeni ai receptorilor (de exemplu, anandamidă, 2-arahidonoil glicerol).

receptor
Receptorii canabinoizi aparțin familiei receptorilor cuplați cu proteina G (GPCR); CB1 este GPCR-ul cel mai mult prezent în creierul uman, cu toate acestea, CB1 se găsește aproape peste tot în corp, de ex. este, de asemenea, o componentă importantă a sistemului imunitar. Canabisul este utilizat în multe culturi pentru o mare varietate de boli, dar în zilele noastre, cercetătorii scriu în studiul lor, considerațiile terapeutice au depășit utilizarea extractelor de plante și scopul este de a produce ingrediente pure din punct de vedere farmacologic. Agoniștii receptorilor selectivi CB1 cu molecule mici reprezintă o promisiune terapeutică într-o gamă largă de boli, de ex. în analgezie sau boală antiinflamatoare, scleroză multiplă și boli neurodegenerative (Javier Fernández-Ruiz și colab., Endocannabinoizi și tulburări neurodegenerative: boala Parkinson, Coreea Huntington, boala Alzheimer și alții; Gareth Pryce și colab., Endocanabinoizii în scleroza multiplă și scleroza laterală amiotrofică).

Primul antagonist selectiv CB1/agonist invers, rimonabantul, a fost aprobat doar de către EMA (pentru tratamentul adjuvant al obezității cu dietă și exerciții fizice) și nu de FDA din cauza diferitelor reacții adverse suspectate asociate cu utilizarea acesteia, de ex. niveluri crescute de anxietate, depresie. Câțiva alți antagoniști CB1 sunt în prezent studiați în tratamentul tulburărilor metabolice, bolilor mintale, fibrozei hepatice și dependenței de nicotină, printre altele, cu toate acestea, nu s-a știut cum și unde se leagă diferiți liganzi exogeni și endogeni de molecula receptorului.

Pentru studiu, cercetătorii au proiectat un ligand radioactiv, artificial, care a stabilizat structura receptorului CB1 și a promovat formarea structurii cristaline fără a forma o legătură covalentă. Examinarea 3D a complexului a dezvăluit o rețea expansivă și complexă de buzunare de legare moleculară cu multe buzunare suplimentare în buzunarele de legare moleculară din care diferite canale se deplasează către diferite regiuni ale receptorului.

Moleculele antagonist selectiv CB1/agonist invers au, în general, o structură de ligand cu trei brațe, iar cercetătorii și-au explorat rolul, un braț asigurându-se legarea, celălalt extinzându-se în canalul receptorului și al treilea modificând structura elicoidală a moleculei receptorului . Potrivit cercetătorilor, prin modificarea celui de-al treilea braț, este posibil să se creeze și mai multe molecule modificatoare ale receptorilor CB1. Înțelegerea detaliilor legării CB1 poate ajuta, de asemenea, la înțelegerea efectului canabinoizilor sintetici disponibili pe piața neagră (de exemplu, „Spice” sau „K-2”), care este, de asemenea, important, deoarece în timp ce nu se cunoaște supradozaj pentru THC natural/marijuana, consumul de canabinoizi sintetici poate duce la efecte secundare grave.

Farmaciștii explică: el încă vrea să explice care poate fi motivul pentru care siguranța THC este foarte pronunțată, în timp ce canabinoizii sintetici pot fi toxici. Explorarea structurii receptorului CB1 va duce, sperăm, la producerea unui extract purificat de Cannabis sativa pentru a produce o varietate de noi molecule de droguri care vor crește eficacitatea, evitând efectele secundare.