Gene, metabolism, îmbătrânire

Noile rezultate sugerează, de asemenea, o legătură între instabilitatea genomului, metabolismul și îmbătrânirea. Creșterea cunoștințelor despre familia genelor SIR poate deschide noi căi pentru menținerea integrității genomului și încetinirea îmbătrânirii celulare.

În articolul nostru recent, am rezumat efectele membrilor unei familii de gene numite SIR, una dintre numeroasele gene implicate în procesul de îmbătrânire. De atunci, s-a demonstrat că un alt membru al familiei genetice, mamiferele SIRT6, joacă un rol important în biologia îmbătrânirii.

Stocul genetic (genomul) ființelor vii este perfect adaptat sarcinii de a se asigura că fiecare celulă a unei ființe vii funcționează corect în timp și spațiu. Deteriorarea integrității genomului a fost mult timp acuzată de îmbătrânire. La bătrânețe, de exemplu, și tumorile devin mai frecvente, ceea ce este cauzat și de modificări ale genomului. Într-o lucrare publicată în prestigioasa revistă Cell, Mostoslavsky și colab. 1 raportează că inhibarea unei proteine numite SIRT6 provoacă instabilitate a genomului și îmbătrânire prematură la șoareci. SIRT6 este un văr al unei proteine cunoscute de mult timp în drojdie numită Sir2, care este responsabilă pentru creșterea duratei de viață.

De când s-a descoperit la sfârșitul anilor 1940 că dozele zilnice mici de radiații provoacă o îmbătrânire accelerată la rozătoare 2, se crede că deteriorarea genomului poate fi o cauză comună a îmbătrânirii 3. În condiții obișnuite, cea mai frecventă cauză de deteriorare a ADN-ului este așa-numitele specii reactive de oxigen, care se formează continuu în timpul descompunerii nutrienților. Așadar, nu este surprinzător faptul că genele enzimelor responsabile de detectarea și repararea deteriorării ADN-ului sunt denumite în mod obișnuit gene de „longevitate”. Chiar și în cazul bolilor asociate cu îmbătrânirea prematură, defectul moștenit al acestor gene stă la baza. Sindromul Werner, de exemplu, este cauzat de lipsa proteinei WRN, care este esențială în repararea ADN-ului și menținerea integrității capetelor cromozomiale. Mutația genei WRN și defectele altor proteine asociate determină îmbătrânirea prematură atât la șoareci, cât și la oameni 4 .

Familia de proteine anti-îmbătrânire

Proteinele SIR (numele lor: regulator de informație silențios) sunt probabil cel mai interesant dintre factorii implicați în integritatea genomului. Experimentele pe drojdii au arătat că acestea inhibă transcripția genelor și stabilizează stocul de cromatină (numit ADN și toate proteinele asociate acestuia). Primul membru descoperit al familiei, Sir2, păstrează mai multe secțiuni repetitive ale genomului (care altfel sunt mai puțin stabile), „etanșând” stocul de cromatină al celulelor. Cromatina intră într-o stare stabilă, redusă la tăcere, ceea ce duce la oprirea îmbătrânirii drojdiei.

Există mai multe variante ale genei SIR2 care codifică proteina Sir2 în oțet și viermi fus (care sunt subiecți importanți în experimentele genetice, biologice moleculare), dar efectele lor sunt foarte similare5. Privarea de calorii (adică o dietă care este lipsită de alimente, dar care este o dietă completă) singură are un efect de viață, iar Sir2 reduce insulina și așa-numitele factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1) ca răspuns la stresul nutrițional, dar mutațiile unei gene din calea de semnalizare insulină/IGF-1 se pot datora și mutațiilor din calea de semnalizare insulină/IGF-1. .

Relația dintre efectul Sir2 și îmbătrânire nu este directă și nu există dovezi clare în acest sens la mamifere. Cel mai apropiat echivalent de mamă al genei, SIRT1, reglează o genă numită p53 (dintre care efectul antitumoral este unul dintre cele mai importante) și FOXO3 (care este, de asemenea, inhibat de calea de semnalizare insulină/IGF-1). Ca rezultat, moartea celulară programată (adică apoptoza) este inhibată și supraviețuirea celulară este crescută 6. Dezactivarea SIRT1 duce la moarte prematură la șoareci, iar unele animale născute în viață mor în câteva săptămâni (deși prezintă simptome care nu seamănă cu îmbătrânirea prematură) 7 .

Erori de reparare a ADN-ului pe fondul îmbătrânirii rapide

În contrast, rezultatele Mostoslavsky și colab.1 arată că dezactivarea unei alte rude a genei Sir2, SIRT6, va produce în curând simptome similare cu îmbătrânirea prematură. Astfel, pielea devine mai subțire (datorită pierderii stratului de grăsime subcutanat) și apare și osteoporoză. Diviziunea celulară de la șoarecii cu deficit de SIRT6 este perturbată și instabilitatea genomului este crescută (probabil unele mecanisme de reparare a ADN-ului sunt afectate). Aceasta este prima dovadă că un defect în repararea ADN-ului poate sta la baza îmbătrânirii rapide. Îmbunătățirea unor baze de ADN este deosebit de importantă în corectarea defectelor cauzate de radicalii reactivi de oxigen. Nu se știe încă exact cum SIRT6 poate regla acest lucru, cu toate acestea, proteina este legată direct de cromatină, oferindu-i posibilitatea de a influența enzimele de reparare a ADN-ului.

Îmbătrânirea prematură și eșecul reparării ADN-ului la șoareci au o serie de implicații celulare. Aceasta crește rata morții celulare (apoptoză) și a îmbătrânirii celulare (încetarea ireversibilă a diviziunii) 4. Mostoslavsky și colegii săi au observat o creștere dramatică a apoptozei limfocitelor (limfocite), o scădere a numărului de celule la șoarecii cu deficit de SIRT6. Interesant este că, după transplantul de măduvă osoasă, s-a constatat că cauza pierderii limfocitelor nu se regăsește în limfocitele în sine, ci în cauzele care stau la baza întregului corp. Examinarea compoziției serice a arătat că sângele șoarecilor cu deficit de SIRT6 conținea extrem de puțin IGF-1. IGF-1 este eficient în reducerea ratei apoptozei la limfocite, iar retragerea glandei tiroide (un organ care produce limfocite, printre altele) la bătrânețe se explică și printr-o scădere a nivelurilor de IGF-1 8. Această din urmă descoperire are consecințe contradictorii, întrucât o scădere a nivelurilor IGF-1 oferă o durată de viață mai lungă decât mai scurtă. Cum să conciliez rezultate conflictuale?

O legătură între repararea ADN-ului și calea de semnalizare IGF-1

Creșterea duratei de viață printr-o reducere a efectului IGF-1 poate fi explicată prin faptul că celulele corpului se concentrează pe întreținere și corectarea erorilor în loc să utilizeze resurse pentru divizare (al căror efect secundar inevitabil este deteriorarea ADN-ului) 5 . Deși întreruperea semnalizării insulinei duce la diabet la mamifere, scăderea semnalizării IGF-1 crește durata de viață a șoarecilor 9. O scădere a efectului IGF-1 la șoarecii cu deficit de SIRT6 poate indica faptul că comutatorul poate servi ca instrument împotriva deteriorării ADN-ului, precum și poate iniția apoptoza în celulele deja deteriorate. Astfel, reglarea acțiunii IGF-1 de către proteinele SIR poate fi un mecanism general prin care celulele încearcă să facă față provocărilor de mediu, cum ar fi privarea de nutrienți sau efectele dăunătoare asupra ADN-ului. Interesant este că așa-numitul șoarece mutant XpdTTD, care are un mecanism diferit de reparare a ADN-ului, prezintă, de asemenea, semne de îmbătrânire accelerată și privare de calorii. Toate acestea sugerează că reglarea degradării nutrienților este probabil un mecanism general prin care celulele încearcă să depășească stresul asupra ADN-ului 10 .

Deci SIRT6 ar fi legătura dintre repararea ADN-ului și calea de semnalizare IGF-1? Acest lucru nu este încă clar. Nici activitatea enzimatică a SIRT6 și nici ținta acțiunii sale nu sunt cunoscute. Astfel, rezultatele lui Mostoslavsky și ale colegilor sugerează doar indirect relația de mai sus, deși este rezonabil să presupunem că SIRT6 promovează efectul enzimelor de reparație, pentru moment nu lipsesc decât dovezi directe. Nici nu este clar cum SIRT6 poate regla funcția IGF-1. În cele din urmă, nu toate bolile care pun viața în pericol și care cauzează simptome degenerative sunt asociate cu factorii care stau la baza îmbătrânirii naturale. Simptomele degenerative ale șoarecilor cu deficit de SIRT6 nu sunt încă bine înțelese, posibil din cauza anomaliilor de dezvoltare.

În orice caz, rezultatele lui Mostoslavsky sugerează o legătură între instabilitatea genomului, metabolismul și îmbătrânirea. Înțelegând rolul familiei Sir2, putem descoperi noi modalități de a păstra integritatea genomului și de a reduce îmbătrânirea celulară.

În urma unui articol de Jan Vijg și Yousin Suh în Nature, pe 13 aprilie 2006.

Károly Markó

1. Mostoslavsky, R. și colab. Celula 124, 315-329 (2006).
2. Henshaw, P. S., Riley, E. F. și Stapleton, G. E. Radiology 49, 349-364 (1947).
3. Szilárd, L. Proc. Natl Acad. Sci. SUA 45, 30-45 (1959).
4. Hasty, P., Campisi, J., Hoeijmakers, J., van Steeg, H. & Vijg, J. Science 299, 1355-1359 (2003).
5. Vijg, J. & Suh, Y. Annu. Rev. Med. 56, 193-212 (2005).
6. Motta, M. C. și colab. Celula 116, 551-563 (2004).
7. Cheng, H. L. și colab. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 10794-10799 (2003).
8. Taub, D. D. și Longo, D. L. Immunol. Rev. 205, 72-93 (2005).
9. Bartke, A. Endocrinologie 146, 3718-3723 (2005).
10. Wijnhoven, S. W. și colab. DNA Repair (Amst.) 4, 1314-1324 (2005)