Melanom

Melanoamele se pot dezvolta din celulele din piele care produc colorantul maro-negru - cu alte cuvinte, pigment - melanocite. Se poate referi la melanom dacă se schimbă culoarea, pigmentarea, suprafața sau forma unei alunițe. Melanomul poate fi, de asemenea, indicat printr-o modificare a limitei unei alunițe, care începe, de asemenea, să se răspândească și să crească pe suprafața pielii. În Ungaria, numărul pacienților nou diagnosticați cu melanom este de aproape 2.000 pe an și aproape 400 de persoane mor din cauza bolii.

Simptomele melanomului

Care sunt modificările alunitei care pot indica dezvoltarea melanomului?

Culoarea se schimbă, colorarea (pigmentarea) devine inegală: diferite nuanțe de maro și/sau negru pot fi amestecate cu nuanțe de roșiatic, albicios, albastru, cenușiu sau roz
Își schimbă suprafața, iese din piele, devine nodular, se îngroașă
Forma aluniței devine asimetrică sau apare o nouă aluniță asimetrică
Limitele sale se schimbă, începe să se răspândească și să crească pe suprafața pielii. Alunițe mai mici pot apărea lângă cele vechi, care se pot estompa una în cealaltă
Devine mai mic, abrazat sau ulcerat
Începe să sângereze

Este important să menționăm că melanomul nu este cancer de piele, cancerul de piele nu pleacă de la melanocitele care produc colorantul negru și maro, ci de la celulele epiteliale ale pielii.

Diagnosticul melanomului

Depistarea melanomului începe cu o consultație care include înregistrarea istoricului medical, a obiceiurilor de plajă și protecție solară și punerea la îndoială a reclamațiilor actuale.

Examinarea aprofundată a leziunilor cutanate prin examen dermatoscopic e adăugat.

Medicul examinator primește o mulțime de informații despre forma, regularitatea, marginile, proeminența din piele, structura pigmentului și venele leziunilor și alunitelor pielii. Localizarea și natura alunițelor sunt, de asemenea, importante: trebuie să se determine dacă prezintă risc de rănire și iritare și, prin structura lor de pigmenți, dacă prezintă potențialul de malignitate.

Leziunile maligne pot fi depistate precoce și fiabil cu această metodă și pot fi chiar vindecate complet. În cazul melanoamelor, este important ca adâncimea, mai degrabă decât suprafața tumorii, să fie importantă: dacă tumora este îndepărtată la o adâncime mai mică de un milimetru, poate fi suficientă o simplă excizie, care poate duce la vindecare permanentă. Screeningul ocular și dermatoscopic oferă un răspuns clar la nevoia de a elimina leziunile cutanate suspectate.

Examenul este completat de histologie, care poate fi utilizată pentru a determina malignitatea sau benignitatea celulelor cu certitudine completă.

Stadializarea melanomului

În stadiul său inițial, tumoarea este prezentă numai în stratul superior al pielii, epiteliul - acesta este un etapă in situ. Pacientul poate fi apoi complet vindecat chiar și cu o simplă excizie.

Când melanomul este deja se răspândește și la straturile mai adânci ale pielii - acolo unde există deja vase limfatice și de sânge - de atunci încolo cresc șansele de a dezvolta metastaze, deoarece celulele - prin vasele de sânge - pot fi transferate către organe mai îndepărtate (ficat, plămâni, creier, oase etc.) și apoi începe să crească acolo și poate afecta funcționarea acestor organe.

Melanoamele de stadiul I și II

Stadiul Tis: o tumoare neinvazivă care crește local (in situ) și rămâne într-un strat de piele numit epiderma
Stadiul T1a: tumora este invazivă (adică a început să se răspândească pe alte straturi ale pielii în afară de epidermă), dar dimensiunea sa este de doar 1 milimetru sau mai puțin
Stadiul T1b: o tumoare încă cu doar 1 milimetru sau mai mică prezintă deja ulcerație
Etapa T2a: dimensiunea tumorii între 1 și 2 milimetri fără ulcerație
Stadiul T2b: dimensiunea tumorii între 1 și 2 milimetri cu ulcerație
Stadiul T3a: dimensiunea tumorii între 2 și 4 milimetri fără ulcerare
Etapa T3b: dimensiunea tumorii între 2 și 4 milimetri cu ulcerație
Etapa T4a: dimensiunea tumorii depășește 4 mm grosime fără ulcerare
Etapa T4b: dimensiunea tumorii depășește 4 milimetri în diametru cu ulcerație

Melanom în stadiul III

În cazul în care melanomul a atins stadiul III, grosimea tumorii nu mai este luată în considerare în clasificarea stadiului. În schimb, gradul de ulcerație (psoriazis sau, cu alte cuvinte, ulcerație) la microscop continuă să joace un rol în evaluarea severității tumorii, deoarece joacă un rol important în evoluția ulterioară (progresia) bolii.

Tumorile din stadiul III au ajuns deja la ganglionii limfatici și țesuturile dintre ganglionii limfatici din apropiere și tumora primară. Astfel, acestea sunt deja melanoame metastatice care sunt diagnosticate cu o probă de țesut prelevată de la ganglionul santinel (ganglionul santinel este ganglionul cel mai apropiat de tumoare). Nodul limfatic santinelă este prelevat de obicei dacă tumoarea are deja o grosime mai mare de 1 milimetru sau dacă un melanom mai subțire prezintă deja semne de ulcerație pe imaginile microscopice.

Mai recent, melanoamele care conțin metastaze extrem de mici, cunoscute sub numele de micrometastaze, care pot fi văzute doar la microscop, au fost, de asemenea, considerate stadiul III. Măsura în care tumora poate fi considerată avansată în stadiul III (acest lucru este indicat de litera N - Nod, adică nodul limfatic - și numărul 0-4 scris după aceasta, adică la ce nivel s-a răspândit tumoarea în apropiere stadiu) .sau ganglionii limfatici mai îndepărtați) depinde de mai mulți factori. Acești factori includ, de exemplu, dacă metastazele se răspândesc în continuare sau dacă ganglionii limfatici au fost deja atinși, câte ganglioni limfatici metastatici sunt deja prezenți, câte celule tumorale sunt prezente în ele, dacă aceste metastaze sunt micrometastaze sau ochiul liber este de asemenea vizibil.

Melanoamele din stadiul IV

Acest grup include melanoamele care s-au metastazat nu numai celor apropiați de tumora primară, ci și ganglionilor limfatici îndepărtați sau organelor interne. Melanoamele se metastazează cel mai frecvent la plămâni, urmate de ficat, creier, oase și sistemul digestiv (stomac, intestin subțire, colon, rect).

Severitatea melanoamelor în stadiul IV este determinată de litera M urmată de un număr de la 0 la 4, luând în considerare, de asemenea, care organ (e) ale metastazei sunt afectate. În plus, se determină nivelul unei enzime numite lactat dehidrogenază serică (LDH) (nivelul enzimei este ridicat sau normal?)

Cauzele melanomului

În dezvoltarea melanomului gradul de expunere la radiațiile solare cel mai important factor de risc: în special, riscul crește din cauza arsurilor solare (în principal arsuri solare multiple și cu vezicule). Arsurile solare grave (mai mult de trei) în copilărie și adolescență dublează riscul de a dezvolta melanom la adulți. Expunerea la radiații UV (atât naturale, cât și artificiale) este deosebit de periculoasă.
Celălalt factor important tip de piele. Pielea foarte albă prezintă un risc crescut. (Melanomul este mult mai puțin obișnuit la rasele care sunt inițial bogate în pigmenți, adică cu pielea închisă la culoare.) Persoanele cu pielea albă care se bronzează rapid sunt, de asemenea, mai puțin susceptibile de a dezvolta această tumoare.
Acestea prezintă un risc crescut alunițe (deși în 70% din cazuri tumora este nouă și nu poate fi legată de o aluniță preexistentă.) Prezența alunițelor neregulate prezintă un risc crescut.
Este important de menționat că cei care au sunat anterior carcinom bazocelular (un tip de cancer de piele care aproape niciodată nu provoacă metastaze), acestea prezintă, de asemenea, un risc crescut de melanom.
Șansele de a dezvolta melanom a acumularea familiei poate crește, de asemenea, semnificativ (apariția la o rudă de gradul I este de peste două ori mai mare decât riscul).
Un factor de risc suplimentar este aplicat pe tot parcursul vieții unui individ imunosupresie persistentă (suprimarea sistemului imunitar).

Mutații dobândite

Melanoamele au fost clasificate anterior în diferite subgrupuri în funcție de originea tumorii, histologie și anatomie, dar sunt acum clasificate ca mutații conducătorului auto tumorile care sunt cele mai responsabile de dezvoltarea tumorii sunt clasificate în funcție de. (Grupul mutațiilor de control include acele modificări ale stocului genetic care conferă un avantaj de creștere celulelor și, prin urmare, sunt afectate de secreție preferențială. Astfel, mutațiile de control sunt implicate activ în dezvoltarea tumorilor maligne [oncogeneza]).

În melanom, aceste mutații de control sunt printre ele

BRAF (37-50% din melanoame)
GNA11 (1,2% din melanoame)
GNAQ (1,3% din melanoame)
KIT (2-8% din melanoame)
MEK1 (MAP2K1) (6-7% din melanoame)
și NRAS (13-25% din melanoame)

mutații recurente în oncogene numite. (The oncogene variante anormale ale genelor care reglează în mod normal rata adecvată de diviziune celulară, ciclul celular normal (în forma lor normală, aceste gene se numesc protooncogene)].

Mutații în BRAF, GNA11, GNAQ, KIT, MEK1 (MAP2K1) și NRAS aproximativ 70% din melanom apare.

Pe lângă aceste oncogene, a fost descris și rolul mutațiilor din gena CTNNB1 în dezvoltarea melanoamelor (2-4% din melanoame).

Mutații moștenite

Există, de asemenea, o formă de melanom care prezintă acumularea familială și se dezvoltă datorită mutațiilor moștenite. Aceste mutații, spre deosebire de mutațiile dobândite care se acumulează de-a lungul vieții noastre, sunt prezente în toate celulele corpului.

Pentru melanoamele moștenite, melanomul apare de obicei la 2 sau mai multe rude de gradul I din familie (de exemplu, părinți, frați și/sau copii). Forma ereditară nu este foarte frecventă: melanomul este prezent în doar 8% din cazurile de melanom nou diagnosticate la una dintre rudele apropiate și chiar mai puțin frecvent, în doar 1-2%, cazurile de boală apar în 2 sau mai multe cazuri. este prezent și la o rudă apropiată.

În cazurile de acumulare familială de melanom, denumirile atipice sau displazice sunt frecvente: acestea sunt alunițe congenitale ale căror margini sunt de obicei neregulate și mai puțin ascuțite separate de mediul înconjurător și a căror formă este, de asemenea, neregulată (nu ovală sau rotundă). Pigmentarea aluniților atipice este variabilă în interiorul aluniței. Alunițele atipice trebuie verificate foarte strict: orice modificare a dimensiunii, formei sau culorii aluniței poate indica faptul că procesul de malignitate al aluniței a început.

Cazurile familiale de melanom cu acumulare familială sunt diagnosticate în cea mai mare parte la vârsta de 30 de ani în populația afectată, spre deosebire de cazurile datorate mutațiilor acumulate pe tot parcursul vieții, care în medie apar doar în jurul vârstei de 50 de ani în populația generală.

Fundalul melanoamelor ereditare a fost până acum două gene, CDKN2A si CDK4 au fost detectate mutații: boala nu se va dezvolta întotdeauna chiar dacă mutațiile ereditare sunt prezente în aceste gene, dar riscul de a dezvolta melanom la o vârstă mai mică este semnificativ crescut. Mutațiile care afectează cele două tipuri de gene sunt responsabile doar pentru un procent mic de melanoame moștenite; nu se știe încă ce mutații ale genelor sunt responsabile pentru alte cazuri de melanom ereditar. Pe lângă CDKN2A și CDK4, MC1R diferite variante ale genei au fost, de asemenea, asociate cu un risc crescut de melanom. Această genă joacă un rol în reglarea conținutului de pigment al pielii.

Tratamentul melanomului în stadiile incipiente este în principal un îndepărtarea chirurgicală » înseamnă, care duce în multe cazuri la vindecarea completă. Dacă tumora nu s-a răspândit încă la ganglionii limfatici regionali (înconjurați), pacientul are șanse foarte mari de recuperare (rata de supraviețuire 95% la 5 ani după diagnostic).

Descoperirea are ca rezultat tratamentul melanomului cu imunoterapie

În 2011, au fost înregistrate două medicamente împotriva cancerului care pot oferi rezultate promițătoare chiar și în formele avansate de melanom. În plus, una dintre ele se bazează pe o abordare care poate fi considerată complet nouă în tratamentul cancerului: obiectivul principal al unui domeniu științific numit imuno-oncologie este dezvoltarea de medicamente pentru cancer care nu atacă direct tumora, ci o învinge folosind propriul sistem imunitar al pacientului. Noul agent imunoterapeutic pentru melanom poate fi utilizat și la pacienții pentru care tratamentul țintit al proteinelor celulare tumorale nu este deloc posibil din cauza lipsei mutațiilor necesare pentru eficacitatea medicamentului.

Viitorul tratamentului melanomului metastatic este tratamentul combinat

Potrivit unui rezultat al studiului clinic din 2013, doi preparat imunoterapeutic (ipilimumab și nivolumab) atunci când a fost administrat concomitent, a rezultat o rată de răspuns obiectivă de 53% la cei 17 pacienți cărora li s-a administrat cea mai mare doză. (Rata de răspuns obiectiv, sau ORR, este unul dintre așa-numitele obiective finale din studiile clinice, o măsură a eficacității unui medicament de studiu. În fazele ulterioare ale studiilor clinice, supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie sau îmbunătățirea generală a calității de viață folosită ca măsură primară).

În comparație, cele două medicamente, atunci când au fost utilizate separat, au condus anterior la o rată de răspuns obiectivă de 11 și respectiv 41%., iar medicii oncologi au evaluat deja 41% drept o adevărată descoperire.

Cum acționează agenții imunoterapeutici?

Primul dintre cei doi agenți imunoterapeutici (ipilimumab) inhibă CTLA-4 pe suprafața celulelor T helper.

Celălalt agent (nivolumab) este o moleculă de releu asociată cu moartea celulară programată, numită PD-1 care, printre alte celule ale sistemului imunitar, este prezent și pe suprafața celulelor T. Ambele medicamente consolidează capacitatea naturală a organismului de a combate melanomul acționând asupra celulelor imune.

Molecula de releu asociată cu moartea celulară programată, PD-1, este, de asemenea, inhibată de un anticorp numit lambrolizumab.

Terapii vizate

THE Rolul variantelor mutante ale genei BRAF în dezvoltarea melanomului A fost identificat în 2002. Mutațiile din BRAF joacă un rol în creșterea și supraviețuirea precoce a tumorii la aproximativ 40% din melanoame: mutațiile cresc activitatea proteinei BRAF și, ca rezultat, cresc activitatea proteinelor MEK și ERK ulterioare în calea de semnalizare.

Aproximativ 90 la sută din mutațiile care afectează gena BRAF în aceeași, a V600E apare: o modificare a aminoacizilor are loc în proteina codificată de genă, determinând BRAF să devină „surd” la semnale care în mod normal împiedică activitatea excesivă a proteinei.

Un nou standard de tratament poate fi inhibarea combinată a BRAF și MEK

La Congresul Societății Europene de Oncologie Clinică din 2014, au fost prezentate două noi studii clinice, dintre care primul un medicament inhibitor BRAF deja cunoscut a fost combinat cu un inhibitor MEK aflat încă în faza experimentală, iar în al doilea, pacienților li s-a administrat un tip mai nou de inhibitor BRAF și un inhibitor MEK deja înregistrat în Statele Unite.

Rezultatele ambelor studii clinice confirmă faptul că tratamentul combinat țintit este în mod clar mai eficient decât pacienții cărora li se administrează inhibitori BRAF singuri.

Studii de mutație care stau la baza tratamentului optim

În cazul tumorilor maligne de colorant (melanoame), panoul permite examinarea tuturor mutațiilor majore, cu ajutorul cărora pot fi selectate cele mai benefice terapii vizate pentru pacienți:

Prezența unei mutații BRAF indică susceptibilitatea la inhibitorii BRAF.
Mutația NRAS este un factor de prognostic negativ și unul dintre posibilele motive pentru dezvoltarea rezistenței la inhibitorii BRAF. Inhibitorii MEK s-au dovedit a fi eficienți în melanoamele mutante NRAS.

Relațiile dintre terapiile utilizate în prezent și mutațiile melanomului sunt ilustrate în această figură.