Metformina ca agent anti-îmbătrânire

Metformina este utilizată pe scară largă pentru tratarea diabetului de tip 2 (Diabet zaharat). Tipul 2 este de douăzeci de ori mai frecvent la diabetici decât tipul I. Mulți factori sunt implicați în dezvoltarea acesteia (supraponderalitate, dietă nesănătoasă, lipsă de mișcare, tratament, predispoziție ereditară). În faza inițială, rezistența la insulină se dezvoltă în organism. Receptorii de insulină din celule sunt inactivați, nu absorb cantitatea necesară de glucoză, rezultând niveluri persistente de zahăr din sânge. În timp, producția de insulină se oprește și eficiența utilizării glucozei scade. celulele mor de foame. Consecințele pot include atac de cord, accident vascular cerebral, afectarea sistemului nervos sau a rinichilor și, în cazuri mai severe, pierderea membrelor.

Îmbunătățește starea hiperglicemiantă fără a stimula secreția de insulină, favorizând creșterea în greutate sau provocând hipoglicemie. În plus, are un efect benefic asupra lipidelor circulante, care sunt asociate cu un risc cardiovascular crescut. Deși mecanismele prin care Metformina scade glucoza și lipidele au fost utilizate ca medicamente din 1957, sunt încă necunoscute. Se consideră că două efecte contribuie foarte mult la scăderea nivelului de glucoză: scăderea producției hepatice de glucoză și creșterea absorbției glucozei musculare scheletice. De asemenea, reduce grăsimea hepatică la șoarecii supraponderali. Cu toate acestea, metformina este eficientă numai la doze mari și are o eficacitate generală modestă. În plus, pot apărea efecte secundare semnificative. Un punct critic în cercetarea diabetului II și a complicațiilor sale este înțelegerea mecanismului de acțiune al metforminei la nivel molecular (Zhou și colab., 2001). Efectul protector împotriva cancerului, inflamației și bolilor legate de îmbătrânire a fost observat și în cazul biguanidei în unele cazuri.

Metformina este excretată nemodificată în urină fără a fi metabolizată de splină sau rinichi. 50-60% din doza orală intră în circulația sistemică și este absorbită în concentrații aproximativ uniforme de diferite țesuturi, cu toate acestea, tractul gastro-intestinal, ficatul și rinichii sunt mai sensibili la aceasta. Eficacitatea unui medicament este influențată de o serie de factori precum vârsta, sexul, obiceiurile alimentare, stilul de viață și varianța genetică. Metformina își exercită efectul terapeutic printr-o serie de mecanisme și căi fiziologice similare metodei de restricție calorică (CR), care s-a dovedit a avea un efect benefic în creșterea speranței de viață. Respectiv, analiza microarrey a arătat că Metformina a indus același profil de expresie genetică ca CR, cu toate acestea, cantitatea de alimente ingerate nu a trebuit să fie redusă (Novelle și colab., 2016).

Farmacodinamica

Din punct de vedere clinic, Metformina reduce nivelul de glucoză pre și postprandial, în principal prin inhibarea producției hepatice de glucoză și creșterea utilizării periferice a glucozei. De asemenea, reduce nivelul de acizi grași și trigliceride. Mecanismul molecular al metforminei nu este pe deplin înțeles.

Activează AMPK (proteina kinază activată cu AMP) în ficat printr-un regulator de kinază în amonte cunoscut sub numele de LBK1. Metformina nu acționează direct nici asupra AMPK, nici asupra LKB1, dar există dovezi că activarea AMPK este un rezultat secundar al efectului Metforminei asupra mitocondriilor. Mai multe studii au arătat efectul inhibitor al Metforminei asupra lanțului respirator mitocondrial complex I, rezultând o scădere a sintezei ATP. Un astfel de efect al Metforminei nu necesită activarea AMPK; AMPK este activat de stresul metabolic, iar raportul dintre ADP intracelular: ATP și AMP: ADP crește în timpul stresului metabolic. Aceasta oferă o explicație alternativă pentru modul în care Metformin activează AMPK (Todd și Florez, 2014).

AMPK este o enzimă unitară multivalentă cunoscută a fi unul dintre cei mai importanți regulatori ai căilor biosintetice lipidice, deoarece este implicată și în fosforilarea și inactivarea enzimelor cheie, cum ar fi acetil-CoA carboxilaza (ACC). Datele recente sugerează că AMPK joacă un rol mai mare în reglarea metabolică. Aceasta include oxidarea acizilor grași, absorbția glucozei musculare, expresia genelor gluconeogenetice stimulate de AMPc, cum ar fi PEPCK și G6Pase, și genele stimulate de glucoză implicate în lipogeneza ficatului, inclusiv acidul gras sintetaza (FAS), Spot-14 (S14) și L- tip piruvat kinază (16). Activarea cronică a AMPK poate induce, de asemenea, expresia transportorilor de hexokinază musculară și glucoză (Glut4), cu efectul că organismul a fost expus unui efort fizic intens prelungit (Zhou și colab., 2001).

Metformina inhibă, de asemenea, complexul 1 de rapamicină (mTORC1) prin mecanisme independente și dependente de AMPK. Activarea AMPK de către Metformin inhibă protein kinaza mTOR, prevenind astfel fosforilarea țintelor din aval, inclusiv S6K, rpS6 și 4E-BP1. Inhibarea Rag GTPases și eliberarea REDD1 se numără printre mecanismele independente de AMPK (Novelle și colab., 2016) prin care Metformina inhibă semnalizarea mTORC1 pe calea prezentată în Figura 1. Acest efect al Metforminei oferă o oportunitate de a deveni cunoscut ca un agent anti-îmbătrânire.

Experimente cu rozătoare

Hiperglicemia și hiperinsulinemia accelerează atât îmbătrânirea, cât și dezvoltarea cancerului. Biguanide antidiabetice, cum ar fi Metformin, niveluri mai mici de glucoză, insulină și IGF-1. Metformina crește speranța de viață și previne cancerul la șoareci, deși efectele sale pot varia în funcție de tipul și sexul șoarecelui. S-a demonstrat că tratamentul femelelor de șoareci SHR de 3, 9 și 15 luni cu Metformin reduce temperatura corpului și schimbă dezactivarea estrului dependent de vârstă. În mod surprinzător, medicamentul nu a afectat nivelul colesterolului, trigliceridelor, glucozei și insulinei serice.

Vârsta medie a șoarecilor tratați la 3 luni a crescut cu 14%, în timp ce vârsta lor maximă a fost crescută cu 1 lună. Durata medie de viață a animalelor tratate la vârsta de 9 luni a fost nesemnificativă, în timp ce cea a celor tratați la vârsta de 15 luni nu a crescut. Durata medie de viață a șoarecilor fără tumori a crescut cu 21% la cel mai tânăr grup și a scăzut cu 13% la cel mai vechi grup. O creștere de 7% a fost observată în grupul mediu. Când tratamentul a fost început la vârsta de 3 și 9 luni, medicamentul a întârziat detectarea tumorilor cu 22% și, respectiv, 25%. Pe scurt, Metformin a crescut vârsta medie la șoarecii SHR tineri și de vârstă mijlocie și a mutat timpul către dezvoltarea tumorii, în timp ce nu la bătrânețe. În schimb, medicamentul îmbunătățește procesele de reproducere la toate vârstele.

Relația dintre îmbătrânire și insulină/semnalizarea IGF1 a primit recent multă atenție. Această asociere a demonstrat, pe de o parte, incidența rezistenței la insulină și a diabetului de tip II în sindroamele de îmbătrânire accelerată la om și, pe de altă parte, o creștere a speranței de viață datorită restricției calorice (CR). Scăderile concomitente ale insulinei plasmatice și ale nivelului de glucoză, sugerând o sensibilitate crescută la insulină, apar ca un semn al longevității crescute. Hiperglicemia este un factor important de îmbătrânire în producția de produse finale de glicozilare. Există dovezi că hiperinsulinemia favorizează acumularea de proteine oxidate. Diabeticii care nu sunt tratați cu glucoză crescută suferă de o serie de manifestări ale îmbătrânirii avansate, cum ar fi vindecarea slabă a rănilor, obezitatea, cataracta, leziunile vasculare și microvasculare. Este important să subliniem că hiperinsulinemia este un factor important nu numai în timpul îmbătrânirii, ci și în dezvoltarea cancerului.

Conceptul de mimetice CR este încă în curs de cercetare intensă. Aceste mimetice conțin intervenții care produc efecte fiziologice și de îmbătrânire similare cu CR. Utilizarea biguanidelor antidiabetice a fost sugerată ca tratament anti-îmbătrânire. S-a demonstrat că unele medicamente antidiabetice, fenformina și buformina, reduc hiperglicemia și cauzează următoarele efecte: îmbunătățesc utilizarea glucozei, reducând în același timp acizii grași liberi, gluconeogeneza, insulina și producția de IGF-1 și pierderea în greutate atât la oameni, cât și la oameni. animale. Există dovezi ale unui efect geroprotector și anticarcinogen al Metforminei. Dinamica greutății în funcție de vârstă: Șoarecii, atât în grupul de control, cât și în grupurile tratate cu Metformin, au crescut în greutate odată cu înaintarea în vârstă, depășind greutatea corporală a persoanelor în vârstă de 34 de luni cu 34,31% la 16 luni. Nu a existat nicio diferență în greutatea corporală medie între subiecții tratați cu Metformin și cei netratați cu vârsta de până la 20 de luni și s-a observat o tendință de slăbire în grupul tratat peste această vârstă.

Supraviețuirea și longevitatea șoarecilor femele SHR: Tratamentul cu metformină a fost început la vârsta de 3 luni la șoareci, schimbând curba de supraviețuire spre dreapta comparativ cu grupul de control. Efectele tratamentului început la vârsta de 9 luni au fost mai puțin pronunțate, în timp ce au fost absente la persoanele tratate la vârsta cea mai în vârstă. Conform testului log-rank, diferența de supraviețuire între grupul tratat cu Metformin și grupul de control a fost nesemnificativă. Pe baza parametrilor estimativi ai regresiei Cox, tratamentul cu Metformin la vârsta de 3 luni a redus riscul relativ de deces în comparație cu martorii. Tratamentul cu metformină începând cu vârsta de 9 sau 15 luni nu a prezentat un astfel de efect. Durata de viață a animalelor tratate la vârsta de 3 și 9 luni a crescut în medie cu 17,5% și 6,6%, dar nu a afectat copiii de 15 luni. Durata de viață maximă a fost crescută cu o lună numai la șoarecii tratați la vârsta cea mai mică. Este demn de remarcat faptul că la șoarecii fără tumori, vârsta medie a crescut cu 20,7% în grupul cel mai tânăr, cu 7,1% în grupul mediu și a scăzut cu 12,8% în grupul cel mai în vârstă (Anisimov și colab., 2011).

Într-un experiment anterior cu șoareci 129/Sv, 87 de bărbați și 96 de femele au fost repartizați aleatoriu în 2 grupuri. De la vârsta de 3 luni, un grup a primit 100 mg/kg Metformin cu apă potabilă și celălalt apă simplă de la robinet (grupul martor). Ei au colectat informații despre efectele pe termen scurt și lung ale metforminei prin înregistrarea diferiților lor parametri. Au fost examinate săptămânal pentru formarea tumorii, cântărite lunar, iar femelele au fost testate pentru estrus și temperatura corpului. La 21 de luni, 10-10 șoareci au fost sacrificați și probe de ser au fost prelevate de la ei. Restul au fost observate până la moartea naturală: durata medie de viață, 90% timp de mortalitate, durata maximă de viață. Dintre indivizii de sex masculin, supraviețuirea medie și maximă au fost mai lungi în grupul netratat. La femei, în schimb, s-au observat o creștere cu 4,4% a speranței de viață și cu 11,4% mai puține tumori maligne în grupul tratat cu Metformin (Anisimov și colab., 2010).

Dacă Metformina întârzie îmbătrânirea, aceasta nu va reduce incidența unei anumite boli, dar va reduce în general incidența bolilor legate de vârstă. Unele studii clinice randomizate și studii multi-observaționale oferă dovezi pentru acest efect, care nu poate fi explicat printr-o simplă scădere a nivelurilor de glucoză.

Programul de prevenire a diabetului este un studiu clinic randomizat în Statele Unite la adulți cu risc de diabet din cauza supraponderabilității și a toleranței la glucoză afectată. Mai mult de 3.000 de subiecți au fost randomizați la tratament cu placebo, Metformin sau un program de schimbare a stilului de viață. La urmărirea de 3 ani, Metformin a redus incidența diabetului zaharat cu 31% comparativ cu placebo și a fost eficientă la toate grupele de vârstă (inclusiv 20% care au avut peste 60 de ani la momentul inițial). În plus, tratamentul cu metformină a fost asociat cu factori de risc pentru bolile cardiovasculare (BCV) și ateroscleroza subclinică la bărbați.

Studiul privind prospectivul diabetului din Marea Britanie a arătat o reducere cu 20% a BCV și o reducere cu 42% a mortalității prin diabet la pacienții cu diabet zaharat comparativ cu tratamentul convențional cu Metformin.

Alte teste. ACASĂ - Diabetici tratați cu insulină cu Metformin cu 40% mai puțin BCV cu urmărire pe 4 ani. Studiul GIPSIII nu a arătat niciun beneficiu al tratamentului pe termen scurt cu Metformin (4 luni) la pacienții cu probleme cardiace. Studiul CAMERA nu a demonstrat eficacitatea Metforminei în îngroșarea carotidei intime.

Studii observaționale

Majoritatea datelor susțin un efect benefic asupra BCV, deși rezervele nu sunt depășite, deoarece studiile acoperă doar diabeticii și sunt măsurate în comparație cu condițiile cardiotoxice. Studiile epidemiologice au arătat că utilizarea Metforminei poate fi asociată cu rate reduse de cancer și mortalitate. Experimentele in vitro și in vivo arată că atenuează tumorigeneză (Fig. 2), deși nu există dovezi puternice pentru un efect de prevenire a cancerului.

Un studiu retrospectiv care compară valorile pacienților diabetici și de control tratați cu Metformin și sulfoniluree (SU) după sex și grupe de vârstă din datele clinice din Regatul Unit. Ratele de supraviețuire la pacienții tratați cu SU au fost mai mici decât în celelalte două grupuri, iar cei tratați cu Metformin au produs rezultate similare cu cele ale non-diabeticilor, în ciuda prezenței mai multor greutăți și a complicațiilor în starea lor inițială. Cu toate acestea, nu toate observațiile au fost pozitive (de exemplu, sondajul medical actual al beneficiarilor).

Abilități cognitive

Dovezi recente sugerează că Metformina ajută la menținerea funcției cognitive. Conform Studiului privind îmbătrânirea longitudinală din Singapore, utilizarea medicamentului este asociată cu o reducere de 51% a înclinației pentru afectarea cognitivă. Cel mai mic risc a fost la cei care au primit tratament pe termen lung cu Metformin (> 6 ani). O observație a unui număr semnificativ de participanți a arătat că demența a fost mai puțin frecventă la pacienții cu diabet de tip 2 care iau Metformin decât la cei care au luat alte medicamente. Într-un studiu clinic mai mic (n = 58), pacienții cu depresie diabetică au primit placebo sau Metformin timp de 24 de săptămâni. În ultimul grup, funcțiile mentale s-au îmbunătățit și simptomele depresive au scăzut, precum și un control îmbunătățit al glucozei.

Deoarece mecanismul exact de acțiune al metforminei este încă necunoscut astăzi, se așteaptă cercetări suplimentare. Datorită realizărilor sale în tratamentul simptomelor diabetice, este cunoscut în conștiința publică ca un medicament eficient. În experimentele efectuate până în prezent, rezultatele pozitive au fost observate doar la șoareci femele. Studiile pe pacienți umani vor oferi o bază pentru munca de cercetare în următorii ani. Efectul său benefic asupra inhibării îmbătrânirii necesită investigații suplimentare, nu s-a răspândit încă publicului larg, dar s-au obținut rezultate promițătoare pe această temă. De asemenea, este eficient ca agent de scădere în greutate la non-diabetici datorită mecanismului său de acțiune similar cu restricția calorică, deoarece vă permite să slăbiți cu obiceiuri alimentare neschimbate.

Anisimov, V. N.; Berstein, L. M.; Popovich, I. G.; Zabezhinski, M. A.; Egormin, P. A.; Piskunova, T. S.; Semenchenko A. V.; Tyndyk, M. L.; Yurova M. N; Kovalenko, I. G.; Poroshina, T. E. (2011): Dacă a început devreme în viață, tratamentul cu metformină crește durata de viață și amână tumorile la șoarecii femele SHR. Îmbătrânirea 3: (2) 148-157
Anisimov, V. N.; Piskunova, T. S.; Popovich, I. G.; Zabezhinski, M. A.; Tyndyk, M. L.; Egormin, P. A.; Yurova M. N; Rosenfeld, S. V.; Semenchenko A. V.; Kovalenko, I. G.; Poroshina, T. E.; Berstein, L. M. (2010): Diferențele de gen în efectul metforminei asupra îmbătrânirii, duratei vieții și tumorigenezei spontane la șoareci 129/Sv. Îmbătrânirea 2: (12) 945-958
Brazilai, N; Crandall, J. P.; Kritchevsky, S. B.; Espeland, M. A. (2016): Metformina ca instrument pentru țintirea îmbătrânirii. Cell Metabolism 23: (6) 1060-1065
Novelle, M. G.; Ali, A.; Diéguez, C.; Bernier, M.; de Cabo, R. (2016): Metformin: O promisiune plină de speranță în cercetarea îmbătrânirii. Cold Spring Harbor Laboratory Press doi: 10.1101 Todd, J. N.; Florez, J.C. (2014): O actualizare cu privire la farmacogenomica metforminei: progres, probleme și potențial. Farmacogenomică 15: (4) 529-539
Zhou, G.; Myers, R.; Li, Y.; Chen, Y.; Shen, X.; Fenyk-Melody, J.; Wu, M.; Ventre, J.; Doebber, T.; Fujii, N.; Musi, N.; Hirshman, M. F.; Goodyear, L. J.; Moller, D. E. (2001): Rolul proteinei kinazei activate de AMP în mecanismul acțiunii metforminei. Jurnalul de investigații clinice 108: (8) 1167-1174

Figura 1. Căi de semnalizare sensibile la metformină (figura proprie)
Figura 2. Efectul metforminei asupra căii de semnalizare mTOR în tumori (figura proprie)

MetforminOregedes (postat de N6WB3D pe 27 aprilie 2018 la 10:16:55 AM)