Patologie cardiovasculară

Patologie cardiovasculară modificări vasculare degenerative, arterioscleroză Universitatea Semmelweis II. Institutul de Patologie 2015/2016 Semestrul de toamnă Dr. Tibor Glasz Dr.

Afecțiuni vasculare degenerative Leziuni de arterioscleroză asociate cu proprietăți structurale și mecanice vasculare ale modificărilor cronice la termenul colectiv (érkeményedés/arterioscleroză sau înmuiere) Ateroscleroza érfalkeményedés elasticul și arterele musculare de dimensiuni medii arterioloscleroza érfalkeményedés arteriale musculare Érfalszétválás (disecție)

Mortalitate/100.000 locuitori (1950-2000; Ungaria) - Bărbați - Femei Oficiul Central de Statistică - 2003

Numărul de decese pe grupe de mortalitate (2000; Ungaria) 659 9541 7634 33679 10047 5168 Circulația tumorilor 68873 Circulația tumorilor Sistemul respirator Aparatul digestiv Cauzele externe infecțioase Alte Birouri statistice centrale - 2003

Distribuția deceselor în bolile circulatorii (2000; Ungaria) 30000 25000 20000 29799 Boală ischemică a inimii 18939 15000 10000 5000 0 4728 Hipertensiune arterială Boală cerebrovasculară Boală cardiacă ischemică Hipertensiune arterială Boli cerebrale Oficiul Central de Statistică - 2003

Întărirea ca moarte apare în 50% din cazuri în lumea occidentală. Întărirea la tineri Enos WF și colab.: Boala coronariană în rândul soldaților americani uciși în acțiune în Coreea: raport preliminar. JAMA 1953, 152: 1090-1093.

Funcțiile unui endoteliu intact Oferind o suprafață vasculară neaderentă, netrombotică Reglează permeabilitatea peretelui vascular Caracteristicile fibrinolitice și de coagulare ale peretelui vascular Aderența leucocitelor și a trombocitelor (așa-numita homing) Oxidarea grăsimilor producerea de chimiotratanti Efect proliferativ asupra celulelor musculare netede Producerea componentelor matricei extracelulare Activitate metabolica (ex. oxidarea LDL) si mentinerea elasticitatii vasculare (elasticitate, tonus vascular prin NO, PGI 2, endotelina, angiotensina II, TXA 2) si structura (de exemplu bazala ) efectuarea de răspunsuri

Funcțiile monocitelor/macrofagelor Celula centrală a aterogenezei Implicarea în metabolismul grăsimilor Oxidarea grăsimii extracelulare și formarea celulelor spumante Producerea unui număr extrem de mare de citokine și factori de creștere Stimulanți ai creșterii: GM-CSF, M-CSF, HB-EGF, IGF-I, IGF-I TGFα, PDGF, IL-2 Inhibitori de creștere: IL-1, TNFα, TGFβ Chimioatractori: MCP-1, oxldl Prezentarea antigenului pentru celulele T Rolul Scavanger în îndepărtarea/neutralizarea substanțelor nocive

Două fenotipuri diferite: (a) contractil, (b) fenotip contractil sintetic Bogat în miofilamente Absorbție și eliberare echilibrată a grăsimii: fără acumulare de lipide, fără formare de celule de spumă Fenotip sintetic Bogat în reticul endoplasmatic cu granulație grosieră (RER) Stimul de citokine (PDGF, bfg ) producție și LDL și Expresia receptorilor de măturare stradală >> >> Asimilarea și eliberarea dezechilibrată a grăsimii: acumularea de lipide și formarea celulelor de spumă Migrația de la mass-media la intima Funcțiile celulelor musculare netede

Teorii aterogenetice Teoria răspunsului la leziune Teoria lipidelor Teoria creșterii monoclonale Teoria trombogenă Inflamator-infecțioasă resp. teoria autoimună

Răspunsul la teoria leziunii Pe scurt: Aterogeneza este o contrareacțiune stereotipă la orice fel de efect dăunător asupra peretelui vasului. Efecte adverse asupra biologiei celulare geometrice microanatomice (predispuse la progresie vs. situri rezistente la progresie) microambient mecanic-hemodinamic Constituție genetică de fond posibilă a constituentului chimic gazdă al componentelor sanguine

Factori hemodinamici de formare a plăcilor ramuri vasculare (așa-numiții divizori de flux): flux turbionat flux turbionat >> forțe de forfecare scăzute mișcarea elementelor sanguine pe o anumită secțiune a peretelui vasului >> timp de expunere prelungit al factorilor aterogeni din secțiunea de perete a vasului dat observarea patologică ramura vasculară este întotdeauna mai severă mediul aterosclerozei

Teoria răspunsului la vătămare Fenomenul patologic central: activarea focală a endoteliului și ajustarea reactivității și metabolismului acestuia sunt etapele inițiale ale aterogenezei și formării plăcii. Stimularea endotelială Modificări ale metabolismului grăsimilor (producția de oxldl!) Producția de molecule biologic active (chimioatractanți, mitogeni, regulatori de creștere, NO, molecule de aderență, factori trombogeni) Conform acestei teorii Stimulare endotelială >> Aderența și proliferarea intimă a elementelor celulare circulante, leucocitelor: leucocite monocite, limfocite T Permeabilitate endotelială crescută: acumularea intimă a substanțelor grase >> Imigrarea celulelor musculare netede derivate din medii în interior prin membrana elastică internă, resp. proliferarea celulelor musculare netede intime >> schimbarea fenotipului de la tip contractil la sintetic >> producerea componentelor matricei extracelulare (mai ales colagen) Transformarea monocitelor în macrofage + celule musculare netede sintetice: absorbția lipidelor extracelulare >> formarea celulelor spumante determină stabilitatea de placă o activitate de placă a enzimelor proteolitice ale elementelor celulare, calcificarea capacului fibros

Factori care cauzează deteriorarea/activarea celulelor endoteliale Ateroscleroza Hiperlipidemia Hipertensiune arterială Diabet zaharat Răspuns imun Vasospasm Disfuncție/activare endotelială Tromboză Inflamații Leziunea reperfuzională Boala vasculară periferică

Participanți la aterogeneză Monocite LDL, VLDL Neutrofile și adeziune trombocitară Macrofag Trombocite Citokine/factori de creștere Celule spumante Coagularea sângelui Migrație lină a celulelor musculare netede Medii Proliferarea celulelor musculare netede Lamina elastica interna

Teoria lipidelor Fenomenul patogen central: Ingrășarea substanțelor grase în straturile peretelui vasului. Studii epidemiologice, clinicopatologice Corelația dintre greutatea corporală și ateroscleroză LDL, VLDL, resp. HDL: risc crescut de formare a plăcii Experimente pe animale (dietă aterogenă) Tulburări metabolizate ale grăsimilor moștenite Depleția receptorilor resp. -deficit; afectarea genelor Hiperlipidemie familială

Teoria lipidelor Conform acestei teorii, infiltrarea grăsimilor în intima >> Receptorii LDL ai monocitelor/macrofagelor care migrează în intima saturează în timp >> nespecific, așa-numitele receptori scavanger >> absorbția de grăsime depășește capacitatea de procesare a materialului celular >> formarea celulelor de spumă Formarea de dungi grase vizibile macroscopic Producția OxLDL >> stimularea endotelială prin stres oxidativ >> producția de molecule de aderență și monocite

Contextul genetic al hiperlipoproteinemiilor Tip lipoproteine Tip lipidic Insuficiență genetică Aterogenitate LDL Colesterol LDL Gena receptorului +++ mutație LDL și VLDL Colesterol Gena receptorului LDL +++ & Trigliceridă mutație VLDL Trigliceridă Colesterol + Trigliceridă Lipoproteină lipază genă mutare VLD

Teoria creșterii monoclonale Conform acestei teorii, proliferarea celulelor musculare netede ar fi monoclonală, deoarece această presupunere nu ar putea fi dovedită în tumori. element >> organizare cheag de sânge >> formare Conform înțelegerii noastre actuale, tromboza este mai degrabă o complicație decât un pas inițial în aterogeneză

Factori majori de risc pentru angiogeneză și efectele lor Hiperlipidemie Hipertensiune arterială Fumat Obezitate Diabet zaharat Tulburări cerebrovasculare Membrul inferior Vascular îngustare Boală ischemică cardiacă

Întarire: factori de risc convenționali și noi factori de risc convenționali Hipercolesterolemie Hipertensiune Diabet zaharat, fumat Sex, vârstă Hiperhomocisteinemie ereditară, factori genetici Noi factori de risc Agenți patogeni Răspuns imun Pacienți cu inflamație Reacții umorale și celulare <> autoimunitate (așa-numita autoimunitate) descoperire)

Chlamydia Gen C. trachomatis (1907) C. psittaci C. pneumoniae (1989) C. pecorum (1992) Caracteristici: - bacterie Gram-negativă foarte specializată; parazit obligatoriu al energiei intracelulare

Chlamydia pneumoniae: un factor patogen în ateroscleroză? RR-402; 600x RR-402; 40x Detectarea agentului patogen în plăci prin reacție imunohistochimică

Efectul factorilor de risc majori asupra întăririi Hiperlipidemie Hipertensiune arterială Fumare Patologică Anomalie reacție morfologică + + + Disfuncție endotelială ++ - - Depunerea lipidelor Bandă grasă + + - Celule musculare netede Proliferarea ateromatoasă, proliferarea țesutului conjunctiv al plăcii ++ + - Ruptura plăcii, resp. Complicație -placă de tromboză

Incidența întăririi în unele părți ale corpului

Aorta toracică: condiții intacte ale peretelui vascular Lumen Intima Orcein, 100x M e d i a

Suprafață interioară intimă intactă a peretelui aortic pe micrografie electronică

Manifestări ale aterosclerozei Ateroscleroza inițială: placă minimă, aproape în condiții normale (picrosiri; 50x)

Etape de formare a plăcii Leziune timpurie, îngroșare intimă Viață vie 20-30 de ani peste 40 de ani Fâșie grasă Praeatheroma Aterom Fibroaterom Leziune complicată, hematom-tromb Placă fibroasă-calcaroasă

Manifestări ale aterosclerozei Leziune aterosclerotică precoce AHA I.: Acumulare de lipide intracelulare (scanare-em; 3000x)

Manifestări ale aterosclerozei Leziune aterosclerotică precoce AHA I.: Acumulare intracelulară de lipide (transmisie EM; 4000x)

Manifestări ale aterosclerozei Leziune aterosclerotică timpurie AHA II.: Imagine macroscopică cu bandă grasă

Manifestări ale întăririi vasculare adventitia lumenului Asamblări histiocitare intima media Leziunea aterosclerotică precoce AHA II.: Bandă grasă (H&E; 100x)

Manifestări ale lumenului de întărire vasculară i n t i m a media Bazine de lipide intra- și extracelulare (bazine intermediare) Leziune aterosclerotică intermediară AHA III.: Praeatherom (albastru de Toluidină; 100x)

Manifestări ale aterosclerozei Lumenul capacului fibros i n t i m a Miez lipidic M e d i a Leziune aterosclerotică tardivă AHA IV.: Aterom (H&E; 100x)

Manifestări de ateroscleroză Capace fibroase Mie de grăsime ateromatoasă cu cristale de colesterol în formă de solzi Leziune aterosclerotică tardivă AHA IV.: Aterom (H&E; 50x)

Manifestări de întărire Placă de țesut conjunctiv Lumen rezidual Leziune aterosclerotică târzie AHA V.: Fibroaterom (Orcein; 50x) Membrana elastica interna

Manifestări ale angiogenezei Recanalizarea vaselor mici Intimafibroză concentrică Membrana elastica interna Ocluzie vasculară fibrotică cu recanalizarea vaselor mici, cel mai probabil după proliferare circulară intimă și coagulare obliterativă (Azán; 50x)

Manifestări ale aterosclerozei Ateroscleroza severă a aortei abdominale cu formare de anevrism

Manifestări ale aterosclerozei Fractura plăcii rupte Sângerarea plăcii Leziune aterosclerotică tardivă AHA VI.: Placă complicată (Azán; 50x)

Manifestări ale aterosclerozei Ateroscleroza severă a aortei abdominale: plăci de sângerare calcaroasă

50 40 Vârstă An Etape ale aterosclerozei Leziune complicată 30 20 10 Capac fibros Stria grasă 0 Complicații ale aterosclerozei Infarctul miocardic Paralizia cerebrală Membrele sciatice Anevrismul aortic

Rezerve de organe pentru ateroscleroză Toleranță ischemică tisulară în hipoxie cu debut lent Conexiuni între vasele de alimentare (anastomoze) Dezvoltarea conexiunilor vasculare colaterale altfel nesemnificative Vasodilatație compensatorie a lui Glagov Plăci bogate în grăsimi

Formarea plăcii: vasodilatația compensatorie a lui Glagov (Glagov și colab., 1995)

Flutter ascultător prin vasoconstricție (de exemplu, stenoză carotidă) Puls slăbit Durere ischemică Angina pectorală Angina abdominală (de obicei la 10-15 minute după masă) tromboză mezenterică >> infarct intestinal Claudicatio intermittens (durere femurală și/sau inferioară a piciorului) Gangraena pedis Colită ischemică Disfuncție a organelor afectate Manifestări clinice ale aterosclerozei Dezvoltarea bolilor cardiace ischemice, accident cerebrovascular Infarct cardiac/cerebral Colită ischemică Ateroscleroza renovasculară >> Hipertensiune secundară cu sindrom Leriche (sindrom aorticiliac)

Universitatea Semmelweis, II. Institutul de Patologie, Materialul Muzeului de Patologie Complicații ale întăririi vasculare Placă uzurată Conținut de anevrism: masă trombotică Ateroscleroza severă a aortei abdominale

Orale ale vaselor intercostale Complicații ale angiogenezei Intima ruptură Dissectio Semmelweis University, II. Institutul de Patologie, Material al Muzeului de Patologie Ruptură endotelială în zona arcului aortic cu separarea straturilor de perete ale aortei descendente (disecție)

Arterioloscleroza și hipertensiunea arterială

Reglarea tensiunii arteriale sistemice

Forme de hipertensiune arterială Primară/esențială/- cauza este necunoscută (90-95% din cazuri) Secundară (în fundal există o stare de boală 5%) Dezvoltare benignă lent, pe o perioadă lungă de timp (95%) Dezvoltare rapidă malignă, creștere grosieră a tensiunii arteriale (5%) Definiția OMS: tensiune arterială sistemică peste 140/90 mm Hg

Hipertensiune primară inițial: hipertensiune de volum, mai târziu: hipertensiune de rezistență Patogenie Predominanța tonusului simpatic Activarea sistemului renină-angiotensină Dezechilibru între vasopresanți endoteliali și vasodilatatori

Formarea primară (esențială) de hipertensiune STRESEAZĂ agenții care acționează SNC în sistemul nervos simpatic periferic agenții care acționează, celulele musculare netede și receptorii acestora AGENȚI ACTIVI RELAXARE NA contracție FĂRĂ INIMĂ DOAR debit cardiac AGENȚI ACTIVI asistent PGI2 AT II ET renină-angiotensină SISTEM PENTRU ACTIV AGENTI DIURETICI

Hipertensiune secundară Hipertensiune renoparenchimală (glomerulonefrita, pielonefrita >> scăderea filtrării >> activarea sistemului renină-angiotensină)

Mediascleroza sec. Mönckeberg Arterele mandibulare medii implicate Calcificarea difuză sau focală a mediilor În special pacienții cu diabet zaharat peste 50 de ani Patologie (etiologie) și patogenie necunoscută Radiologic detectabil