Noi linii de front în războiul împotriva cancerului de sân

Ultimele decenii au adus progrese semnificative în tratamentul cancerului de sân. În timp ce la începutul anilor 1970, puțin peste jumătate dintre femeile diagnosticate cu cancer de sân ar putea aștepta cinci ani de supraviețuire, în prezent proporția este de peste 80%. În plus față de programele de screening pentru depistarea precoce a bolii și dezvoltarea tehnicilor chirurgicale și radioterapice, medicamentele anti-cancer introduse recent au jucat un rol imens în această dezvoltare.

Decenii de eforturi de cercetare pentru a dezvolta medicamente care distrug celulele cancerului de sân într-un mod mai vizat și mai eficient, reducând în același timp deteriorarea țesuturilor sănătoase, au schimbat radical modul în care este tratat cancerul de sân și speranța de viață a pacienților.

Cu toate acestea, cancerul de sân este în continuare cel mai periculos cancer în rândul femeilor, reprezentând peste 2000 de decese pe an doar în Ungaria. Unele tipuri de cancer de sân sunt încă recunoscute foarte târziu, când metastazele tumorale s-au răspândit deja în tot corpul și procesul nu poate fi oprit cu medicamentele disponibile astăzi. De asemenea, nu este neobișnuit ca o tumoare de sân să nu răspundă la medicamentele cunoscute sau să devină rezistentă la compușii utilizați în timpul tratamentului. Chiar și un cancer de sân tratat cu succes tinde să revină mai târziu, fie în locația sa inițială, fie sub formă de metastaze, iar aceste tumori recurente sunt adesea foarte dificil de găsit un punct de atac. Adăugați la faptul că, în schimbul efectului antitumoral așteptat, pacienții sunt uneori forțați să suporte efecte secundare foarte grave, chiar în pericol pentru viață, dar cu siguranță foarte neplăcute, devine clar că mai sunt multe de făcut în dezvoltare a agenților chimioterapeutici pentru cancerul de sân.

În fiecare an, cercetătorii și companiile farmaceutice eliberează zeci de compuși noi din laboratoare pe linia de asamblare a studiilor clinice. Capacitatea agenților deja dovediți în alte tipuri de tumori de a fi utilizate împotriva cancerului de sân este, de asemenea, testată. Mai jos sunt câțiva dintre agenții noi sau noi la care profesioniștii au mari speranțe în lupta împotriva cancerului de sân.

Cea mai recentă speranță: inhibitori PARP

Acest grup de medicamente dezvoltat împotriva cancerului de sân este atât de nou încât compușii testați nici măcar nu au fost botezați. Molecula țintă, PARP, este ea însăși un acronim pentru poli-ADP-riboză polimerază, o enzimă a cărei funcție este inhibată de agenți experimentali. PARP este unul dintre polițiștii moleculari care păstrează integritatea ADN-ului. Dacă PARP devine inoperant, se formează mici pauze în ADN. Aceste erori de cale sunt reparate cu ușurință de o celulă normală în care toate celelalte componente ale arsenalului de corectare a erorilor ADN sunt intacte. Cu toate acestea, celulele lipsite de alți membri ai mașinilor de reparare a ADN-ului vor colecta un număr fatal fatal de ADN și vor fi ucise inexorabil dacă PARP este inhibat.

Celulele canceroase ale sânului se caracterizează în special prin pierderea funcției a două gene, BRCA1 și BRCA2, care sunt esențiale pentru repararea rupturilor de ADN. O parte din populație poartă deja o versiune mutantă a genelor BRCA care nu este capabilă să-și îndeplinească funcția; alții dobândesc mutații care distrug BRCA în timpul vieții lor. Deoarece pauzele în ADN se dezvoltă inevitabil din când în când și nu se „contopesc” fără cusur în absența funcției adecvate BRCA, deficitul de BRCA duce la acumularea progresivă a modificărilor genetice, în cele din urmă dezvoltarea cancerului de sân. (Acesta este motivul pentru care femeile care au fost expuse la mutația BRCA de la naștere prezintă un risc crescut de cancer de sân.) Cercetătorii speră - și ipoteza lor este susținută de experiența clinică serioasă - că inhibarea PARP, care nu este o barieră pentru celulele normale, poate reduce BRCA. urmărește celulele canceroase care nu funcționează bine până la moarte, deoarece le zdrobește ADN-ul în moloz.

Everolimus: Răpește-l pe dirijor!

Medicamentul numit everolimus este, de asemenea, o familie cu mai mulți membri, numită medicamente Un reprezentant proeminent al inhibitorilor mTOR. Ținta sa, mTOR, este o moleculă de semnalizare de procesare a semnalului intracelular care rezumă o serie de informații vitale și are o gamă largă de efecte. El este astfel unul dintre dirijorii care coordonează simfonia complexă a funcției celulare (această lucrare este atât de complexă încât nu este condusă de un singur conductor). MTOR monitorizează simultan semnalele externe care controlează creșterea, alimentarea cu nutrienți a celulei și efectele stresului asupra celulei și reglează procesul de producție a proteinelor în conformitate cu toate aceste condiții. Deoarece proteinele sunt necesare pentru toate funcțiile vieții celulare, mTOR are un cuvânt de spus în esențial tot ceea ce se întâmplă în interior.

Dacă conductorul este tras de pe amvon, banda se descurajează și apoi tace: inhibarea mTOR poate perturba grav funcția celulelor netede. Deoarece celulele cu proliferare puternică sunt mai dependente de producția rapidă și netedă de proteine decât omologii lor cu divizare mai lentă, ele sunt, de asemenea, mai sensibile la blocarea mTOR. Apropo, inhibitorii mTOR nu au fost folosiți pentru a ucide celulele tumorale pentru prima dată, ci pentru a controla celulele imune care sunt, de asemenea, capabile să se împartă viguros (și sunt folosite și astăzi): sunt esențiale în prevenirea atacului imunitar după transplanturi de organe, prevenirea respingerii transplantului de organe. Cu toate acestea, în curând și-au recunoscut capacitatea de a ucide tumorile și, pe lângă colegii lor, everolimus a fost înregistrat și pentru a vindeca tot mai multe tipuri de cancer. Utilizarea acestuia este deja autorizată în cancerul renal avansat și în anumite tipuri de tumori nervoase și neuroendocrine. Și studiile clinice privind cancerul de sân sunt atât de copleșitoare, încât utilizarea în combinație cu exemestan (a se vedea mai jos) este de așteptat să fie permisă în cadrul unei proceduri accelerate.

Atacul HER2 a fost reîncărcat

Una dintre cele mai semnificative povești de succes ale terapiei împotriva cancerului din ultimele două decenii este legată tocmai de cancerul de sân: un agent terapeutic vizat numit trastuzumab a revoluționat așa-numitul Tratamentul tumorilor mamare HER2-pozitive care anterior erau considerate a avea un prognostic deosebit de slab.

HER2 este o moleculă de semnalizare a releului de suprafață celulară a cărei supraexpresie stimulează proliferarea crescută în celulele care o transportă. Un subgrup de cancere de sân se caracterizează printr-un grad ridicat de acumulare a suprafeței celulare a HER2, iar supraviețuirea și creșterea acestor tumori depinde în mare măsură de activitatea HER2. Trastuzumab este un anticorp artificial care este similar cu anticorpii produși de sistemul imunitar împotriva agenților patogeni, dar, în schimb, se leagă de o proteină proprie, HER2. În acest fel, pe de o parte, inhibă funcția HER2 și, pe de altă parte, vizează celulele canceroase pentru sistemul imunitar, care sunt astfel condamnate la moarte de mai multe ori.

După înregistrarea trastuzumabului în 2006, un alt agent anti-HER2, lapatinib, a primit undă verde de la autoritatea americană de reglementare a medicamentelor, FDA, în 2010. În timp ce trastuzumab voluminos se leagă de HER2 în exteriorul celulei, lapatinib, această moleculă mult mai mică, atunci când intră în celulă, blochează elementul structural al HER2 care este responsabil pentru semnalizare. HER2 dezactivat în acest mod nu mai este capabil să alimenteze impulsul diviziunii celulare, iar celulele tumorale reținute se îndreaptă spre sinucidere.

În studiile clinice în desfășurare, doi agenți anti-HER2 suplimentari: un alt anticorp și un alt inhibitor de semnalizare așteaptă includerea în farmacopee. S-a demonstrat că noul anticorp, pertuzumab, blochează împerecherea receptorilor HER2 pe suprafața celulei, ceea ce este esențial pentru activarea lor. Neratinib cu moleculă mică, la fel ca lapatinib, paralizează unitatea de semnalizare a HER2 și a altor proteine de releu și eliberare din familia EGFR (receptorul factorului de creștere epitelial). Creșterea activității EGFR, precum cea a HER2, „suprasolicită” celulele tumorale, astfel încât inhibarea acesteia este similară cu cea a HER2. Testarea eficacității inhibitorilor EGFR deja testați în alte tipuri de tumori, în special a cancerului pulmonar și de colon, împotriva cancerului de sân este în curs de desfășurare.

Hormoni furioși

Fiecare celulă are nevoie de semnale care să-i susțină supraviețuirea - genul care este transmis de receptorii de tipul HER2. Există, de asemenea, organe și țesuturi care necesită, de asemenea, anumiți hormoni pentru a crește și a-și menține funcțiile. În mod surprinzător, sânul unei femei este doar un organ care nu s-ar dezvolta și nu ar funcționa normal fără hormoni sexuali feminini, în principal estrogeni. Celulele tumorale, după cum sa sugerat deja pentru HER2, diferă de omologii lor intacti prin faptul că sunt dependente din punct de vedere patologic și aproape monomanic de semnele de creștere. Aceasta explică vechea observație conform căreia retragerea estrogenilor sau inhibarea efectelor acestora poate duce la stoparea creșterii cancerului de sân și chiar la micșorarea și distrugerea tumorii. (Modul condiționat este doar pentru un subgrup de cancere de sân să prezinte o dependență crescută de hormoni, deci retragerea hormonală este eficientă numai împotriva acestora.)

Deoarece estrogenii sunt preponderent produși în ovare din precursorii lor, cea mai evidentă soluție este îndepărtarea ovarelor, care poate fi o opțiune drastică, dar acceptabilă la femeile aflate în postmenopauză. Dacă trebuie evitat cuțitul chirurgical, există în principiu două moduri de a interacționa cu estrogenul: o enzimă care transformă precursorii în estrogeni puternici, inhibarea aromatazei (asemănătoare ca rezultat cu îndepărtarea ovarelor) și efecte structurale, dar opuse, asupra utilizării estrogenilor. de compuși „mimici”.

Reprezentanții ambelor strategii includ tineri bine stabiliți și tineri emergenți. Tamoxifenul, un mare clasic în familia de medicamente care modifică estrogenul, datează din anii 1970 și, de când brevetul său a expirat în 2001, este acum comercializat ca medicament generic; dar este în continuare unul dintre pilonii de bază pentru tratamentul cancerului de sân. Cu toate acestea, raloxifenul legat de tamalifen, care este eficient în prevenirea cancerului de sân post-vârstă, a fost introdus în practica clinică abia în 2007 și inhibitorul aromatazei anastrozol în 2010, iar ambele grupuri pot fi extinse în viitorul apropiat.

Cazul bevacizumab: rechemarea produsului