Stresul împotriva cancerului

În același timp, stresul cronic sau excesiv poate fi asociat cu bolile de mai sus și ulterioare care pot fi asociate printr-o slăbire a răspunsului la stres. Care este baza moleculară a efectului protector general? Membrii antici și vitali ai familiei de proteine de stres asigură formarea și conservarea structurii funcționale native a proteinelor - de la bacterii la oameni. În timpul stresului sub celulă (de exemplu, șoc termic, daune oxidative), acestea leagă lanțurile de proteine încurcate, prevenind formarea de agregate (amestecuri) toxice nedegradabile care sunt toxice pentru celulă. După stres, structura proteinelor este restabilită și proteinele incorigibile sunt direcționate către aparatul de descompunere (curățare).

Asistente medicale și clienți în viața de zi cu zi
Un grup mai frumos de proteine de stres, așa-numitele proteine asistente, îndeplinesc, de asemenea, o sarcină specializată abia supraestimabilă. Apariția comunicării între celulele eucariote (adică nucleate) și celule a dus inevitabil la formarea proteinelor structurale complexe, instabile. Membrii căilor de semnalizare formează relații complexe, făcând naveta între membrane, citoplasmă și nucleu și, prin urmare, în calitate de clienți, necesită un „bodyguard” constant de proteine asistente în viața lor de zi cu zi. Procesele de semnalizare determină modul în care o celulă răspunde la „mesaje” din lumea exterioară și interioară: diviziunea celulară, creșterea, mișcarea celulei (ajungerea la locul potrivit), stabilirea, formarea profesională (adică diferențierea în direcția corectă a țesutului), dar poate poate fi și retragerea celulară (senescență) sau chiar moartea voluntară (apoptoza), posibil nemurirea (aceasta din urmă este caracteristică celulelor stem și celulelor tumorale).

Formarea structurii active a proteinelor client este un proces intensiv în energie în care acționează, împreună cu alte proteine asistente, cele mai importante două proteine de stres, Hsp70 și Hsp90 (Hsp - proteină de șoc termic, numărul se referă la molecula greutatea proteinei în kilodaltoni). Clientul structural imatur este transferat de la Hsp70 la Hsp90. Starea încărcată cu energie a Hsp90 (care leagă ATP, adică trifosfatul de adenozină) are ca rezultat activarea proteinei client, iar starea fără ATP are ca rezultat colapsul și apoi degradarea structurii proteinei client. Activitatea de degradare a ATP a Hsp90 oferă o tranziție între cele două stări ca un fel de ceas biologic. Proteinele asistente devin astfel factori de reglare importanți pentru proliferarea și fenomenele de viață ale celulelor sănătoase.

Cu câțiva ani în urmă, descoperirea revoluționară a lui Susan Lindquist a dovedit că proteinele asistente medicale neutralizează efectele destabilizante ale multor mutații genetice asupra structurii proteinelor. & Iacutegy genotipul mutant nu apare la nivelul trăsăturii până când o mare cantitate de stres mută proteinele asistente de la proteinele client mutante la proteinele care se desfășoară. Astfel, proteinele asistente medicale întăresc stabilitatea genetică în timp de pace, dar sub stres (e) ridicat (e) echilibrul este supărat, dar, în același timp, proprietățile ascunse sunt dezvăluite: astfel pot fi selectate trăsăturile avantajoase pentru supraviețuire și pot fi pierdute mutațiile adverse. Proteinele asistente și stresul sunt astfel instrumente pentru stabilitatea genetică, schimbări genetice bruste și curățenia bazei genetice.

Îmbunătățirea condițiilor de mediu în ultimii o sută și jumătate de ani și victoria medicinii asupra infecțiilor care pun viața în pericol au dus la o creștere semnificativă a vârstei, pe de o parte, și la prevalența bolilor civilizaționale (boli circulatorii, obezitate, diabet), alergii, tumori) pe de altă parte. Modelul lui Péter Csermely oferă o explicație evidentă pentru acest fenomen. Potrivit acestui fapt, într-o lume fără stres biologic, purificarea genelor nu este sau este doar mai puțin realizată, iar proteinele asistente medicale pot restrânge clienții mutanți care proliferează semnificativ doar pentru o perioadă de timp. Proteinele gravide sunt supraîncărcate de proteine grav afectate de abundența alimentelor și de stresul oxidativ cauzat de medicamentele de plăcere (fumatul, alcoolul etc.), ducând la apariția unor boli poligenice cauzate de mutații fugare la o vârstă tot mai fragedă.

Tratamentul tradițional al tumorilor
Atunci când un individ este independent de circumstanțele sociale, el nu face pentru binele comun, îi pasă doar de propria creștere, subminând parazit stabilitatea societății în ansamblu. Deși în societatea noastră de consum centrată pe carieră, trăsăturile de mai sus sunt apostrofate ca o virtute, nimeni nu este fericit să găsească o tumoare benignă în corpul lor care poate fi percepută ca o reflectare la nivel organizațional a condiției de mai sus. Dacă tumora își străpunge limitele, inundă corpul, distruge țesuturile sănătoase într-un mod terorist, mai devreme sau mai târziu provoacă moartea individului, vorbim despre cancer. În acest caz, armata antiteroristă a corpului, sistemul imunitar, poate ajuta și distruge celulele canceroase. Tumorile cresc mult mai repede, au un metabolism mai intens, dar ineficient și, prin urmare, sunt mai vulnerabile la lipsa de alimente și la efectele adverse. Tratamentul biologic al tumorii (postul, terapia Gerson) necesită o determinare și resemnare foarte puternice. Iradierea și agenții chimioterapeutici convenționali profită de sensibilitatea crescută la stimulii nocivi, dar provoacă și efecte secundare grave pentru a distruge țesuturile sănătoase cu regenerare rapidă.

Căderea părului este o problemă cosmetică, descuamarea mucoasei intestinale este deja mai gravă, totuși cel mai grav efect secundar este cauzat de formarea hematopoiezei și de prăbușirea sistemului imunitar, care ar fi responsabil pentru eliminarea celulelor canceroase rămase. . În caz contrar, tumoarea se poate întoarce într-o formă mai rezistentă, oferind mai puține speranțe de supraviețuire. Descoperirile științifice din ultimele două decenii au aruncat lumină asupra mutațiilor genetice din spatele cancerului. Mutațiile pot fi moștenite, dar apar și în milioane în fiecare zi în timpul vieții noastre. Cu toate acestea, o mutație duce la o transformare a tumorii numai dacă provoacă o supraexpresie permanentă a căii de semnalizare a creșterii (așa-numitele proteine oncogene, tumorigene) sau o dezactivare a mecanismelor care opresc diviziunea celulară și cauzează moartea celulară (așa-numitul supresor tumoral, proteine antitumorale).

Supraexprimarea proteinelor oncogene poate fi oprită cu inhibitori specifici - aceste medicamente încep acum să câștige teren. Numărul lor de efecte secundare este mult mai mic, rivalizează cu cel al tumorilor convenționale în tratamentul unor tumori, iar în combinație cu agenți chimioterapeutici în altele, cantitatea lor poate fi redusă. Cu toate acestea, evoluția accelerată a tumorilor prin apariția de noi mutații poate duce adesea la rezistența la cancer la acest medicament, un eșec al terapiei. Există o urgență din ce în ce mai mare pentru a dezvolta un „medicament universal pentru cancer” specific tumorilor, care vizează mai multe ținte și o mare varietate de tipuri de cancer. În cele ce urmează, ne uităm la opțiuni terapeutice promițătoare pentru direcționarea către proteine de stres.

Inhibitorii de proteine de stres sunt viitorul?
Cu doar zece ani în urmă, în 1992, s-a descoperit că celulele canceroase erau „stresante”, ceea ce înseamnă că proteinele majore de stres (Hsp70 și Hsp90) au fost produse de aproximativ 5 până la 10 ori cantitatea lor comparativ cu celulele sănătoase. Că această supraproducție nu a fost în zadar a fost dezvăluită de două lucruri. În primul rând, supraproducția de proteine de stres a făcut mai multe tipuri de celule canceroase mai rezistente la stimuli dăunători, cum ar fi hipertermia (tratamentul febrei) și agenții chimioterapeutici. În al doilea rând, echipa de cercetare a lui Len Neckers a demonstrat că efectul antibioticului antitumoral geldanamicină se datorează inhibării Hsp90. Deși sunt în desfășurare experimente cu unul sau doi candidați care inhibă Hsp70, inhibitori specifici au fost găsiți până acum doar împotriva Hsp90.

Deoarece clienții sunt implicați în dezvoltarea tuturor trăsăturilor specifice tumorii, inhibarea Hsp90 a adus un agent chimioterapeutic în mai multe puncte în mâinile medicinei. Derivatul său se află în stadiile incipiente ale studiului clinic, eficace în tumorile severe, cum ar fi cancerul celulelor colorante ale pielii, melanomul. Este, de asemenea, utilizat în leucemie și limfom, cancer de sân, ovarian, prostată și plămâni. Astăzi, inhibitorii structurali, naturali și sintetici ai Hsp90, alții decât geldanamicina, sunt vânați de o serie de companii de biotehnologie mici și mari, din Japonia până în Statele Unite. Laboratorul nostru este, de asemenea, în curs de dezvoltare a unui sistem de filtrare care poate identifica cu ușurință noii inhibitori ai proteinelor de stres.

Cititorul ridică pe bună dreptate întrebarea despre modul în care inhibitorii Hsp90 pot fi utilizați atunci când căile de creștere, supraviețuire și semnalizare (și proteinele clientului) sunt prezente și în celulele normale. Motivul eficacității, la fel ca agenții chimioterapeutici tradiționali, constă în sensibilitatea crescută. Datorită aportului redus de sânge al celulei tumorale, aceasta înfometează, nu are oxigen, are nevoie de mai multe semnale proprii de creștere, crește mai repede, mutațiile se acumulează în ea, prin urmare organizarea, structura și funcția sa sunt haotice. Adică, ele au mult mai mult nevoie de proteine de stres, de organizare, direcționare, care, deși sunt produse în cantități mai mari, sunt mult mai ocupate decât omologii lor plictisiți din celulele sănătoase. Cu toate acestea, datorită structurii diferite a proteinei asistente în celulele tumorale complexe, Hsp90 își leagă inhibitorul de 100 de ori mai puternic decât în celulele normale. Toate acestea înseamnă o „fereastră terapeutică” care permite o utilizare mult mai sigură decât chimioterapia tradițională.

Din păcate, nici inhibitorii Hsp90 nu sunt perfecți. Laboratorul nostru a arătat că geldanamicina inhibă și răspunsul imun. Chiar mai problematic este că utilizarea sa mai prelungită determină un răspuns la stres, iar celulele canceroase care supraproduc proteine de stres devin și mai mult monștri aproape indestructibili. Ca și în cazul altor agenți chimioterapeutici, se încearcă direcționarea geldanamicinei către celula tumorală, iar dozarea adecvată și combinația cu alți agenți chimioterapeutici pot contribui la rezistență. Cu toate acestea, multe tumori produc o variantă Hsp90 care, în absența situsului de legare ATP/geldanamicină, activează mulți clienți dezinhibat cu agenții anteriori. O soluție la aceasta poate fi că acum doi ani, împreună cu o echipă de cercetători americani, am descoperit al doilea situs de legare a ATP al Hsp90 și am găsit deja compuși care acționează asupra acestuia și nu provoacă rezistență. Deși acești inhibitori nu sunt încă specifici, există șanse mari să devină prototipuri ale unei noi generații de inhibitori Hsp90.

Vaccinarea împotriva tumorii
La începutul anilor 1990, Pramod Srivastava a descoperit că, dacă ar inocula animale experimentale cu proteine de stres dintr-un anumit cancer, inclusiv numai Hsp70, Hsp90, cancerul ar regresa. Există mai mulți factori în spatele acestui fenomen. Proteinele de stres leagă nu numai proteinele înfășurate, ci și peptidele (antigenele) câtorva aminoacizi care conferă celulelor o „amprentă imunologică”. Celulele stresate, pe moarte, își eliberează sau afișează proteinele de stres pe suprafața lor, care, ca semne antice de pericol, activează efectiv sistemul imunitar pe cont propriu. Cu toate acestea, activarea echivalează cu o afecțiune extraordinară atunci când peptidele proteice de stres cu amprente digitale diferite, cum ar fi celulele infectate sau tumorale, sunt prezentate poliției imune ca așa-numitele superantigene. Efectul poate fi extins la întregul corp cu un vaccin clasic preparat cu excipienții obișnuiți. Și un sistem imunitar îmbunătățit, cu o imagine inamică, ucide toate celulele tumorale care îi intră în cale.

Studiile clinice se efectuează cu două tipuri de vaccinuri. Într-un caz, o proteină de stres produsă prin tehnologia recombinantă este combinată cu o peptidă de antigenicitate cunoscută (de exemplu, de la un anumit virus). Se așteaptă ca aceste vaccinuri să producă rezultate în boli legate de virusul papilomului uman (negi extinse, cancer de col uterin), precum și melanom, cancer de prostată și SIDA. Cu toate acestea, acest vaccin nu este bun pentru toate tipurile de cancer. Cealaltă soluție este mult mai costisitoare, mai complicată, dar în principiu poate fi utilizată în terapia tuturor tumorilor. În acest caz, tumora este excizată și complexele stres-proteină-peptidă sunt eliminate și acest lucru este utilizat pentru imunizarea pacientului.
Vaccinarea conține setul complet de superantigeni ai tumorii, provocând un răspuns imun extrem de puternic. În același timp, curățarea necesită o tumoare care are adesea metastaze la distanță, cu consecința slăbiciune. În ciuda rezultatului dubios, se fac încercări promițătoare în etapele târzii ale melanomului, rinichilor, pancreasului, colonului și limfomului.

Oportunități pentru viitor
Aceste opțiuni de tratament sunt în prezent în faza de studiu clinic. La mulți pacienți și centre independente, este necesar să se demonstreze pentru ce tipuri de cancer, în ce combinație, în funcție de programul de dozare, putem obține efectul anticancerigen maxim cu efecte secundare minime. Calea viitorului poate fi determinarea naturii inhibitoare a proteinelor de stres (Hsp90) dintr-un număr mic de celule tumorale în stadiu incipient și utilizarea unui inhibitor adecvat și a unui protocol terapeutic. Proliferarea celulelor tumorale în cultura celulară ar putea reduce cerințele materiale ridicate pentru vaccinarea cu proteine de stres și s-ar putea produce cantități adecvate din tumorile mici, ținând cont de variabilitatea ridicată a celulelor tumorale. Există o șansă puternică ca combinația dintre un vaccin care stimulează imunitatea și un inhibitor Hsp90 care ucide celulele canceroase să producă rezultate inovatoare. Desigur, adevărata realizare ar fi ca omul occidental să poată preveni bolile și tumorile din timpul nostru într-un grad adecvat, cu un comportament mai puțin stresant, conștient de sănătate al mediului său. §

Biografie profesională
Csaba Sőti (1970) este medic și profesor asistent la Universitatea Semmelweis. Acesta efectuează cercetări privind „proteinele de stres ca noi ținte pentru tratamentul anti-cancer” și „răspunsul la stres și rolul proteinelor de stres în timpul îmbătrânirii”. Din 2004, este un participant maghiar la cel de-al șaselea program-cadru al Uniunii Europene, care cercetează legăturile dintre zinc, stresul oxidativ și îmbătrânirea sistemului imunitar cu participarea cercetătorilor din nouă țări. Este membru fondator și vicepreședinte al Societății Maghiare de Stres. Recunoașteri majore: Bursa Republican & Oum (1991–1994), Premiul Tibor Kovács (1999) și Premiul Tânărului Cercetător al Asociației Maghiare de Biochimie (2002). Din 2003 este bursier Bolyai & Oum al Academiei Maghiare de Științe. El este reprezentantul maghiar al sectorului științelor vieții al programului Thought Avenue anunțat de Regatul Unit pentru țările care aderă la UE anul acesta. Programul se desfășoară până în noiembrie, iar reprezentanții săi au realizat realizări științifice semnificative.