Tratamentul avansat al tumorilor maligne de susținere a țesuturilor

Recomandați documente

Tratamentul modern al tumorilor țesuturilor de susținere maligne Dr. Zsuzsanna Pápai MH- Centrul de sănătate

Tumori rare: 1-1,5% Sarcom: 2-6/100000/an Tumoră la sân: 60/100000/an

Incidența cumulativă a Sarcomak în Europa este numărul de pacienți

Țesut moale Sc total. Teoretician

900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

237 150 Pre- Mar Apr Mai Iun Iul Aug Sep Oct Oct Dec Dec Ianu Feb Mar Apr Mai Iun Iul Aug Sep Mar

5,7 milioane de locuitori

• NOI opțiuni terapeutice vizate

Datele epidemiologice reprezintă 1-1,5% din toate tumorile maligne

Localizare os tubular lung

Condrosc. 1-2/una. 1: 1 peste 40 de ani

Ewingsc. 3-4/fiecare. 1: 1 15-30 de ani

diafice osoase tubulare pelviene.

Simptome • durere • rezistență palpabilă • eritem • fracție patologică 1% • febră, scădere în greutate

Metastază • răspândire directă (pericapsulară, articulară directă) • cel mai adesea împrăștiere hematogenă (plămân) • sărind metastază prognostic slab • ganglioni limfatici regionali

Osteosarcom convențional în meta-epifiza distală a femurului (raza X de însumare bidirecțională)

Progrese în tratamentul osteosarcomului netratat duce la deces 100% în decurs de 1 an. tipuri de tratament supraviețuirea la cinci ani  Anii 1970 numai chirurgical 10-20% vég sfârșitul anilor 1970 chirurgical + chimiot adjuvant. 40-70%  1980 neoadj. chemoth. + chirurgical + adj. chemoth. 65-75%  Grupuri de lucru multicentrice din anii 1990 (Rosen, COSS), protocoale coordonate proceduri chirurgicale de reconstrucție 75-85% diagnostice, dezvoltare proceduri imagistice metastasectomie

Planul de tratament acceptat în prezent este o biopsie

neoadj. chemoth. chirurgie (retenție/amputare a membrelor) metastasectomie adj. chemoth.

EURAMOS 1 EOI, COSS, SSG, SFOP, COG

O pregătire standard. chemoth.

răspuns de randomizare dependent

chirurgie Săptămâna 11 A. Dox + Cis + HDMtx B. A. + Etop + Ifos + imunitate.

Un test standard B.

Euro-B.O.S.S. (European Bone Over 40. Sarcoma Study) studiu prospectiv multicentric Cisplatin, Doxorubicin, Ifosfamid

Tehnica chirurgicala? amputare

Fată de 13 ani, urmărire osteosarcom 20 de ani, 1 reintervenție din cauza slăbirii 13 ani mai târziu Contractură extinsă, calitate excelentă a vieții

Condrosarcom • A doua cea mai frecventă tumoră osoasă primară • Apariția la vârsta adultă. • Tratament chirurgical + radiații • Condrosc diferențiat sau mezenchimal + chemot.

malignitate mare PAS + cu celule mici rotunde, CD99 +, translocație cromozomială (t22) • Neuroectodermic? • Originea celulelor stem mezenchimale?

Tratamentul sarcomului Ewing EURO-E.W.I.N.G.

(Inițiativa europeană de lucru a tumorilor Ewing a grupurilor naționale)

chemot de inducție. (Vincristină/Ifosfamidă, Doxorubicină, Etopozidă)

randomizare chirurgicală bine receptivă/radioterapie tumorală mică + VAI v. VAC

radioterapie tumorală mare cu răspuns slab + VAI v. Bu-Mel

(Vincristina, Actinomicina D, Ifosfamida) (Vincristina, Ciclofosfamida, Actinomicina D)

metastaze pulmonare/pleurale: VAI + iradiere pulmonară v. Separarea celulelor stem Bu-Mel/transplant de măduvă osoasă

Retroperitonealis Ewing sc.

Neoadjuvanți după chimioterapie

Sarcomul țesuturilor moi Epidemiologie • 1,0% din afecțiunile maligne • masculin: feminin = 1: 1

Diviziune histologică • Rabdomiosc. 20 - 25% • histiocitom fibros malign 15 - 20%

Localizare retroperitoneu trunchi membru superior membrului inferior cap, gât

20 - 25% 15 - 17% 13 - 16% 43 - 47% 7-8%

• fără clinice tipice • Simptom de recurență locală, • Metastază 60-80% asimptomatică directă • hematogen dependent de situs (plămân, durere de compresie ficat, os) • umflarea membrelor • rezistență la limfogen în regiunea afectată

Anamneză Examinare fizică Examinări imagistice: radiografie toracică CT toracică scanare osoasă abdominală ecografie RMN angiografie Examinări de laborator Citologie aspirație/biopsie

Programul etapei și stadionul de supraviețuire

G2-4 T1-2N0-1M1 25%

Factori care determină prognosticul  gradul de diferențiere a tumorii (necroză, activitate mitotică, celularitate, invazie vasculară, pleiomorfism)  dimensiunea tumorii  localizarea tumorii (de suprafață sau profundă)  stadiul  linia de rezecție  citogenetica

EFICACITATE FARMACEUTICĂ în tratamentul sarcomului țesuturilor moi Monoterapie

Doxorubicină Ifosfamidă Dacarbazină

Vepesid Cis-platinum Nitrozourea Docetaxol Topotecan Raltitrexide Gemcitabine PR: remisie parțială

Rata de răspuns (%) Combinații de medicamente Rata de răspuns (%) PR + CR PR + CR 25-30% 28-30% 15-17% 13-15% 23-25% 3-5% 16-17% 11-14% 8 -10% 10-15% CR: remisie completă

ADM + Ifosfamidă + GMCSF 40% EORTC VIP

EORTC: Organizația Europeană pentru Achiziția și Tratamentul Cancerului, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, SWOG: South-West Oncology Group, MLM: Hungarian Soft Part Work Group

Algoritm de tratament Chirurgie localizată a bolilor ± Radioterapie

Noi opțiuni de tratament vizate

Cunoștințe noi de biologie moleculară  noi factori de prognostic: -

p53, Rb, ras, myc, MDM2, CDK4

 testarea genetică (anomalii citogenetice): - - - - - -

t (X; 18) (p11; q11) - SSX1 & 2, SYT: sinoviosarcoame t (12; 22) (q13; q12) - ATF1, EWS: celulă clară. t (12; 16) (q13; p11) - CHOP, TLS: mixoidliposc. t (2; 13) (q37; q14) - PAX3, FKHR: rabdomiosc. t (11; 22) (q24; q12) - FLI-1, EWS: familia Ewing altele (lipoame, schwanoame, condrosc.)

„Sarcomul nu mai este o boală” Ian Judson Tratamentul sarcomului este acum adaptat subtipurilor de boală histologică și moleculară. Ian Judson

- Nu tratați toate carcinoamele în același mod, nu-i așa? Bob Benjamin

Căi de semnalizare implicate în proliferarea și progresia tumorii HER mAb Cetuximab Panitumumab Trastuzumab Pertuzumab

EGF HGF HGF mAb Rilotumumab VEGF

Anti-VEGF Bevacizumab VEGF-trap

IGF-1/insulină IGF-1 mAb Ganitumab UNC-A12 IGF-1R/IR

Ras Src Anti-HER Lapatinib

Anti-VEGFR Vatalanib Motesanib Pazopanib Cediranib

Anti-Ras Tipifarnib Lonafarnib Anti-Raf Sorafenib XL281

Raf Anti-Src XL999 AZD0530

Vorinostat anti-HDAC Depsipeptid

mTOR raptor 4EBP

Ciclul celular Progresia Hif-1α Proliferarea Diferențierea Proliferarea Proteinelor Invazie Traducere Supraviețuire

Adaptat din Siena S și colab. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 1-17.

Tratamentul țintă în sarcom Agenți de semnalizare care acționează asupra țintelor moleculare de malignitate

Inhibitori mTOR Inhibitor VEGFR (Pazopanib) Trabectedin Aromatase inhibitor RANKL Inhibitor (Denosumab) Inhibitor EGFR (Gefitinib/erlotinib) Inhibitor tirozin kinazic (Imatinib/Sutent)

Efectele inhibiției mTOR  Inhibă creșterea și proliferarea celulelor • •

atât celulele tumorale, cât și celulele pericitice și endoteliale

 Inhibă angiogeneza •

Direct: prin inhibarea proliferării pericitelor și a celulelor endoteliale

Indirect: prin inhibarea producției de factori de creștere angiogenici (VEGF, PDGF, FGF)

 Reduce metabolismul celular în celulele tumorale

mTOR = ținta rapamicinei/rapamicina țintă la mamifere

Relația dintre SFP și tratamentul în sarcoame pe baza studiului EORTC Supraviețuirea fără progresie (SFP) AP23573

Compus activ EORTC

Compus inactiv EORTC

Glabbeke, M și colab. Eur J Cancer 2006; 38: 543

Remisie după tratamentul AP23573

7 luni după tratament

Metastază pulmonară la o femeie în vârstă de 47 de ani, cu histiocitom de fibroză malignă

Ziua 1 după tratamentul cu AP23573 (înainte de tratament)

O femeie în vârstă de 22 de ani, cu osteosarcom pulmonar și nycs. metastaze

Rolul angiogenezei în creșterea tumorii și formarea metastazelor P rem aliniant stare

M alignus tum or

(Fără sistem vascular) (începe angiogeneza)

Tum sau creștere

Micromastază „dormit” m

„Învierea” m metastazei

(Metastaze la organe îndepărtate)

Stadiul de creștere a tumorii ai: rolul angiogenezei

Inhibarea angiogenezei este una dintre țintele importante în tratamentul tumorilor

Faza II. anchetă

GW786034 (Pazopanib), 1x 800 mg/zi până la progresia p.os/efect secundar semnificativ Patru subtipuri histologice - liposarcom - sarcom sinovial - leiomiosarcom - alt subtip histologic sarcom de țesut moale 1 ciclu de tratament 28 zile Prima evaluare după 12 săptămâni

• Pazopanib (GW786034) (TKI) țintă: - receptor VEGF 1-3 - c-kit - PDGFR α și β

Terapia anticonvulsivantă normalizează sistemul vascular al tumorii Terapia anticoagulantă

Reduce presiunea fluidă ridicată și densitatea vasculară în tumoră Crește cantitatea de medicament care ajunge

REZULTATE Conform Leiomiosarcomului PR RECIST

3 luni de tratament cu pazopanib

Înainte de tratament (08-08-2006)

Pazopanib după 6 luni (26-02-2007)

Concluziile studiului pazopanib • Pazopanib s-a dovedit a fi eficient în leiomyo, sinovio și alte subtipuri de sarcom • Liposarcom ineficient • Profil de reacție adversă acceptabilă • Sunt necesare studii clinice suplimentare în care subtipul este cel mai eficient.

Liposarcom Diferite genotipuri, curs diferit de boală, tratament? Diferite translocații, proteine de fuziune DDIT3-FUS sau DDIT3-EWSR1 mixoid LPS

(t12; 16) (q13; p11) sau t (12; 22) (q13; q12)

WDLPS și DDLPS mdm2/cdk4 (inhibitor CDK4, mdm2 inh. Flavopiridol) Pleiomorf LPS

liposarcomul mixoid pretratat

FUS/TLS-CHOP t (12; 16) (q13; p11) (95%) EWS-CHOP t (12; 22) (q13; q12) (5%) F. Grosso, Lancet Oncology 2007

PFS (STS-201 și EORTC) Activ vs medicamente inactive în sarcomul de țesut moale pretratat

Probabilitate cumulativă 1.0 0,9

Trabectedin q3wk 24-h (n = 136) Trabectedin qwk 3-h (n = 134) Agenți activi (EORTC STBSG) (n = 146) Agenți inactivi (EORTC STBSG) (n = 234)

36% PFS 6 luni

14% PFS 6 luni

Tumora cu celule uriașe osoase (GCT) • Tumoră osoasă osteolitică cu creștere locală agresivă • Celule gigantice asemănătoare osteoclastelor • Expresie RANKL • Durere, disfuncție

Tumora cu celule uriașe osoase (GCT) -Înainte de tratament după tratamentul cu Denosumab (19 săptămâni)

IGFBP3 induce apoptoza celulelor tumorale Ewing

Tratamentul potențial al inhibitorului IGF1 țintă în sarcomul Ewing?

Tumora care se infiltrează în mușchiul psoas stâng (Ewing sc.) Care captează ureterul, forma și structura psoasului nu sunt recunoscute. 03.03.2009.

Forma mușchiului psoas s-a rezolvat după regresia tumorii 10.11.2010.

Gefitinib-sinoviosarcom • Sarcom sinovial t (X, 18) HER1 supraexpresie metastatică monof Gefitinib. 500 mg/zi expresie microarrys

Tumora stromală gastrointestinală (GIST)  

G - 50-70% stomac I - 20-30% intestin subțire; 5-10% colon, rect; esofag 5%; (În afara tractului gastrointestinal, retroperitoneu 5%) S - tip sarcom rar din mezenchimul stromal T - tumoră „Risc scăzut”, risc intermediar, ridicat GIST CD 117 - HES

Patologie/simptomatologie a GIST Cel mai frecvent sarcom al incidenței tractului gastro-intestinal: 14/1 milioane alte (rect, esofag al colonului, mezenteriu, retroperitoneu) 10% 15% • Imunohistochimie: CD117 (KIT)/PDGFR 25% testul intestinului subțire 50% durere gastrică, disconfort: 50-70% - sângerări gastrointestinale: 50% 1. Nilsson B, și colab. Cancer 2005; 103: 821-9 - Altele: greață, vărsături, scădere în greutate, 2. Emory TS și colab. Am J Surg Pathol 1999; 23: 82-87

Mecanismul de acțiune al imatinib (Glivec)

Inhibitor molecular al tirozin kinazei Imatinib (Glivec) la nivelul BcrAbl, c-Kit, PDGF-R

Mecanism de acțiune: - Imatinib (Glivec) se leagă de cKit la locul ATP - Imatinib (Glivec) inhibă semnalizarea că c-Kit ar activa