15 ani de terapie biologică - Monitorul 2015; 2 eLitMed

În urmă cu aproximativ 15 ani, a început un nou capitol în fabricația farmaceutică: au apărut primii agenți cu care am putea interveni în patomecanismul unei boli date prin inhibarea moleculelor cheie. Principala lor caracteristică este că sunt molecule proteinacee produse biotehnologic, anticorpi care se intenționează a fi inhibați sau anticorpi împotriva receptorilor lor. Medicamentele nou dezvoltate au fost primele utilizate în utilizarea de zi cu zi în tratamentul bolilor inflamatorii mediate de imunitate. Una dintre cele mai caracteristice acestor boli este psoriazisul, în care medicamentele noi sunt disponibile pe scară largă de mai bine de un deceniu (1-4).

Percepțiile psoriazisului s-au schimbat dramatic în ultimul deceniu. În fundal, suntem acum conștienți de segmentele genetice responsabile de moștenirea susceptibilității la boli (genele PSORS). Mulți alți factori sunt necesari pentru dezvoltarea simptomelor pielii și articulațiilor: alte boli ale corpului, infecții, factori externi de mediu și medicamente pot provoca simptomele în rândul celor care poartă cât mai multe gene care predispun la aceasta în același timp. Astăzi, boala este considerată o reacție inflamatorie generală care afectează întregul corp.

Unele componente ale sindromului metabolic - diabetul, metabolismul grăsimilor, obezitatea - dar și bolile cardiovasculare precum infarctul miocardic sunt semnificativ mai frecvente la pacienții cu psoriazis moderat până la sever. Sunt bine cunoscute punctele comune din patomecanism care sunt în cele din urmă de vină pentru asocierea mai strânsă a acestor boli aparent îndepărtate (5). Cu toate acestea, ca urmare a acestor comorbidități sistemice, speranța de viață a unui pacient cu psoriazis moderat până la sever este cu aproape cinci ani mai mică decât în populația non-psoriazis. În același timp, simptomele spectaculoase ale pielii și afectarea articulară severă, ducând chiar la dizabilități, duc la tulburări psihosociale severe și la o deteriorare semnificativă a calității vieții. Dintre bolile cronice majore, calitatea vieții este afectată în cea mai mare măsură, doar pierderea calității vieții a bolilor pulmonare severe și a depresiei majore poate fi măsurată. Cu toate acestea, se știe, de asemenea, că inhibarea eficientă a inflamației sistemice în organism duce la o reducere a incidenței complicațiilor care implică alte sisteme de organe, cum ar fi evenimentele cardiovasculare.

În ultimii 15 ani, odată cu apariția agenților biologici, a avut loc o schimbare revoluționară în tratamentul psoriazisului. Unul dintre primii agenți biologici disponibili în Ungaria a fost etanercept. Mai târziu a fost urmat de in ﬂ iximab și apoi de adalimumab. Toți acești agenți acționează prin inhibarea TNF-a, care joacă un rol cheie în dezvoltarea inflamației.

Noul tratament poate fi administrat celor cu psoriazis moderat până la sever, care au o ineficiență dovedită sau contraindicații pentru agenții sistemici convenționali, la doze adecvate și pentru perioade lungi de timp. Pacienții trebuie să fie supuși unei examinări detaliate înainte de a începe terapia pentru a exclude alte boli sau infecții care pot provoca simptome. Deoarece tratamentul pe termen lung trebuie pregătit la stabilirea terapiei biologice, un alt obiectiv al screening-ului preventiv este de a minimiza șansele de posibile efecte secundare ulterior. Pacienții trebuie monitorizați pentru eventuale infecții în timpul tratamentului.

În prima perioadă a terapiei biologice, am fost foarte impresionați de experiența perioadei de inducție a studiilor clinice: cu eficacitatea lor excelentă, s-ar putea obține un efect clinic semnificativ mai bun în timpul ameliorării simptomelor, comparativ cu agenții convenționali. De-a lungul timpului, pe măsură ce experiența pe termen lung s-a acumulat, a devenit din ce în ce mai clar că tratamentul prelungit nu este un obstacol, iar noii agenți au devenit păstrători ai tratamentului asimptomatic pe termen lung al psoriazisului moderat până la sever.

Acest lucru a fost confirmat și de rezultatele studiilor de siguranță pe termen lung. Deși datorită efectelor secundare toxice ale agenților convenționali, avem doar o oportunitate foarte limitată pentru utilizarea pe termen lung, aceste efecte secundare nu trebuie luate în considerare pentru agenții terapeutici biologici. Principala limitare a utilizării lor este riscul crescut de infecție prin imunosupresie, care, totuși, rareori constituie o barieră în calea administrării pe termen lung. Deși diferite infecții sunt mai frecvente și uneori mai severe la pacienții noștri tratați cu inhibitori de TNF-alfa, aceasta este rareori o problemă mai gravă (6-9).

Între timp, rolul contraindicat al unor infecții este, de asemenea, reevaluat: de exemplu, pacienții cu VHC sau HIV pozitivi pot fi tratați acum cu un control apropiat adecvat (10). Metoda de administrare a noilor formulări a fost o îmbunătățire uriașă: subcutanat pentru etanercept și adalimumab, injecții săptămânale și săptămânale pentru tratamentul de întreținere și perfuzii intravenoase la fiecare opt săptămâni pentru in-iximab. Pentru pacienți, pe lângă eficacitate, schimbările de tratament, confortul și timpul scăzut au necesitat creșteri semnificative ale calității vieții: până acum, aceștia nu au reușit să-și mențină starea decât cu agenți sistemici convenționali sau cu tratamente topice incomode și consumatoare de timp și unguente zilnic, dar rar și pentru o perioadă scurtă de timp.

Pe măsură ce noii agenți biologici devin mai eficienți. În cazul primilor agenți biologici, scopul a fost realizarea PASI50 și apoi PASI75, astăzi nu este utopic realizarea PASI90 sau chiar PASI100 într-o parte semnificativă a pacienților tratați.

Cu toate acestea, dezvoltarea continuă. Cunoașterea recentă a patomecanismului bolii a devenit în curând parte din tratamente: s-a recunoscut că inhibarea căii T 17 a fost semnificativ mai specifică decât inhibarea căii T 1. Prima generație de inhibitori ai interleukinei care vizează un alt loc de atac a fost ustekinumab împotriva IL12-23. Și-a exercitat efectul prin inhibarea simultană a aceleiași subunități (p40) a celor două molecule de interleukină. Există încă o serie de agenți noi în diferite stadii de dezvoltare: anticorpi bazați exclusiv pe inhibarea IL17 sunt de așteptat să apară în viitorul apropiat. Scopul dezvoltării medicamentelor este de a obține un efect din ce în ce mai vizat prin inhibarea din ce în ce mai multe puncte de atac specifice bolii. În plus față de creșterea eficacității, sperăm că va duce la o reducere suplimentară a numărului de efecte secundare nedorite.

O zonă complet nouă a dezvoltării anti-psoriazisului este domeniul inhibitorilor cu greutate moleculară mică. Aceste molecule au o dimensiune semnificativ mai mică și, la intrarea în celule, își exercită efectele prin inhibarea mecanismelor de semnalizare intracelulară. Cei mai importanți în curs de dezvoltare sunt inhibitorii Janus kinazei și fosfodiesterazei și agoniștii receptorilor de fosfat fosfat.

În timp ce apar din ce în ce mai mulți agenți, brevetabilitatea primelor molecule care apar deja expiră. In ﬂ iximab a fost primul agent care a avut un produs biosimilar pe paleta terapeutică. Deoarece structura chimică exactă a agenților biologici cu greutate moleculară ridicată nu este cunoscută, știm doar efectele lor biologice, deci a fost necesar să introducem acest nou concept. În cazul mai multor indicații, este suficient să se dovedească eficacitatea acestora într-una dintre ele pentru a putea fi utilizate în toate indicațiile, acest lucru se numește procesul de indicație-extrapolare. Rezumatele sunt o bună ilustrare a progresului extraordinar pe care l-a suferit tratamentul bolilor inflamatorii și psoriazisului imun-mediate în ultimul deceniu. În paralel cu toate aceste evoluții, există o nevoie din ce în ce mai mare de a identifica factori predictivi cât mai exacți pentru evaluarea preliminară a răspunsului terapeutic așteptat la fiecare agent, adică care tratament este de așteptat să fie cel mai eficient. Astfel, odată cu extinderea cunoștințelor, tratamentele vizate în terapia biologică a psoriazisului pot deveni din ce în ce mai viabile în viitor.

Am putut folosi aceste medicamente în practica dermatologică maghiară de aproximativ 10 ani. Dezvoltarea sistemului de finanțare detaliat a creat fundalul pentru comandarea produselor cu costuri ridicate care urmează să fie comandate celor care au dreptul la ele sub control strâns, dar gratuit. Astăzi, putem obține o calitate a vieții asimptomatice și semnificativ mai bune la aproximativ 2.300 de pacienți cu psoriazis moderat până la sever.

Dr. Péter Holló
Universitatea Semmelweis, Departamentul de Dermatologie, Budapesta

ENR- 2016-04-02.
Închis pe 20 aprilie 2016.