Activarea celulelor T, imunoterapie eficientă

Imunoterapiile devin un tratament acceptat pentru tot mai multe tipuri de tumori. Cele mai promițătoare două abordări în acest domeniu astăzi sunt terapiile bazate pe transferul de celule adoptive și eliminarea efectelor imunosupresoare ale mediului tumoral. Numărul mare de celule T specifice formate prin aceste metode poate oferi o protecție eficientă împotriva metastazelor și recurenței tumorii, pe lângă uciderea tumorii. scrie PharmaOnline.

Este esențial pentru dezvoltarea și metastaza tumorilor pentru a evita răspunsul imun al organismului. Contrar părerii anterioare conform cărora tumorile care își exprimă propriile antigene umane nu sunt sau sunt greu recunoscute de sistemul imunitar, rezultatele recente, raportate de PharmaOnline, sugerează că majoritatea tumorilor determină un răspuns imun. Cu toate acestea, presiunea de selecție a răspunsului imun favorizează dezvoltarea formelor tumorale care ocolesc sistemul imunitar sau sunt capabile să suprime activ răspunsul imun în mediul tumoral (1, 2). Această recunoaștere a schimbat fundamental imunoterapiile antitumorale astăzi.

În controlul tumorilor, mecanismele T ale sistemului imunitar, specializate în eliminarea agenților patogeni intracelulari și, prin urmare, distrugerea celulelor T umane, pot fi eficiente. Acest proces se bazează pe trei piloni. Pe celule NK citotoxice și celule T CD8 + și interferoni de tip I. În ultimii ani, deși s-au obținut rezultate promițătoare în toate cele trei domenii, a existat o descoperire majoră în reglarea activării celulelor T, astfel încât acest rezumat se concentrează doar asupra celulelor T printre noutățile imunoterapiei.

Există două abordări ale activării celulelor T

Efectul antitumoral al celulelor T este încercat din două abordări complet opuse. În primul caz, activarea directă a celulei T este obiectivul. Acestea includ vaccinuri pentru stimularea celulelor T, terapia cu celule T adoptive, terapia cu celule dendritice și extinderea funcției receptorului de celule T (TCR) prin crearea diferiților receptori himerici.

Cealaltă abordare, probabil cea mai promițătoare, se bazează astăzi pe eliminarea mecanismelor de suprimare a celulelor T, puncte de control (3).

Metode bazate pe activarea directă a celulelor T

Activarea celulelor T necesită prezentarea complexelor MHC-peptide. Astfel, producerea de vaccinuri cu activare a celulelor T necesită nu numai identificarea antigenelor tumorale specifice, ci și prezentarea eficientă a acestor antigeni peptidici de către moleculele MHC specifice unui anumit alotip (4). Astfel, producerea de vaccinuri care conțin antigene tumorale care activează celulele T este o sarcină extrem de complexă și, datorită polimorfismului MHC, poate fi considerată aproape exclusiv ca o terapie personalizată.

Pentru a înțelege terapia cu celule dendritice, trebuie cunoscute cele două etape ale activării clasice a celulelor T. În primul rând, celulele T naive din sistemele imune secundare trebuie să recunoască antigenul prezentat. În aceste țesuturi limfoide, celulele T specifice se divid clonal. Ulterior, celulele T specifice care s-au înmulțit și s-au diferențiat în celule T efectoare recunosc antigenele asociate MHC în țesuturile periferice și, în cazul celulelor T citotoxice, distrug celulele infectate sau tumorale. Funcția unică a celulelor dendritice (DC) este de a furniza antigeni către ganglionul limfatic. Această etapă este, de asemenea, inevitabilă în cazul antigenelor tumorale. Oricare ar fi tipul de celulă care devine o tumoare, aceasta poate declanșa un răspuns al celulelor T, activând celulele T naive, odată ce antigenele tumorale au intrat în DC și astfel au intrat în ganglionii limfatici. DC-urile pot fi cele mai capabile să ingereze antigeni specifici celulelor tumorale prin fagocitoza celulelor tumorale moarte. După prima activare DC-ghidată, numărul mare de celule T efectoare formate este deja capabil să recunoască și să distrugă celulele tumorale direct.

O înțelegere exactă a proceselor de mai sus a permis abordări terapeutice mai noi. Una este că, chiar dacă antigenii tumorali se dezvoltă în organism, dacă nu intră în DC, nu va exista un răspuns imun specific împotriva lor. Încărcarea in vitro a DC cu antigenul adecvat este o terapie foarte promițătoare. Se fac diverse încercări de a furniza antigeni către DC sub forma unui vector ADN, peptidă, proteină sau fragment tumoral întreg și apoi, prin returnarea DC-urilor încărcate în organism, activează în mod eficient celulele T naive (7).

Metode bazate pe eliminarea mecanismelor de supresie

Terapiile inhibitoare ale punctelor de control sunt, de asemenea, asociate cu procesele descrise mai sus.

Celulele dendritice au molecule costimulatoare speciale care permit funcției lor caracteristice să poată activa și celulele T naive. Cu toate acestea, a devenit cunoscut faptul că aceștia exprimă nu numai receptori activatori, ci și inhibitori. Cel mai important dintre acestea a fost CTLA-4. Cu toate acestea, cu anticorpii monoclonali anti-CTLA-4, această inhibiție poate fi blocată, sporind astfel activarea celulelor T (în principal celulele T naive), crescând semnificativ răspunsul celulelor T antitumorale (8).

Utilizarea anticorpilor monoclonali anti-PD-1 sau anti-PD-L1 se bazează pe un principiu similar. Receptorul PD-1 este în cea mai mare parte un regulator negativ al celulelor T efectoare. S-a observat că expresia PD-L1 este foarte frecventă pe diferite celule tumorale și în mediul tumorilor. În astfel de cazuri, celulele T efectoare specifice, diferențiate, intră degeaba în mediul tumoral și recunosc degeaba antigenele tumorale, deoarece legătura PD-1/PD-L1 poate preveni activarea celulelor T și, astfel, răspunsul citotoxic. Cu toate acestea, anticorpii monoclonali care perturbă interacțiunea PD-1/PD-L1 abolesc bariera în calea activării celulelor T care duce la moartea tumorii (8).

Marele avantaj al terapiilor de blocare CTLA-4 și PD-1 (punct de control) este că acestea nu sunt ținta unui antigen variabil sau a unui MHC polimorf, posibil celule T individuale sau DC, ci a moleculelor de suprafață celulare prezente la toți indivizii. Ele pot fi atacate de o varietate de tipuri de tumori și de o varietate de antigene tumorale. Prin urmare, conform prezentelor date, acestea pot fi utilizate cu succes la 20-50 la sută dintre pacienți și se așteaptă să devină acceptate în tot mai multe tipuri de tumori. Cu toate acestea, nu trebuie trecut cu vederea faptul că acestea provoacă activarea generală a celulelor T, adică pot genera răspunsuri imune (auto) foarte intense.

Beneficiile imunoterapiilor

În cele din urmă, există trei avantaje importante ale utilizării imunoterapiilor. Pe de o parte, celulele T, ca celule ale sistemului imunitar adaptativ, formează, de asemenea, o populație de celule de memorie la activare. Acesta este și cazul terapiilor de mai sus, așa că se așteaptă ca acestea să fie eficiente împotriva antigenelor tumorale care au fost deja identificate. Pe de altă parte, ca celule circulante, ele pot ajunge oriunde în corp. Dacă metastazele poartă și antigene tumorale originale, ele pot fi recunoscute. În al treilea rând, acestea nu afectează funcția chimioterapiei sau a radioterapiilor și, într-adevăr, celulele tumorale moarte servesc ca o sursă bună de antigen pentru DC, astfel încât orice terapie care provoacă moartea celulelor tumorale poate crește eficacitatea unor imunoterapii (9). Cu toate acestea, din păcate, chimioterapiile pot ataca și o populație de limfocite care se divizează intens, reducând eficacitatea acesteia.

Având în vedere acestea, imunoterapiile care sunt susceptibile să se dezvolte extrem de rapid în viitorul apropiat ar trebui considerate fie singure, fie ca terapie concomitentă sau post-terapie.

1. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Cell 2011; 144 (5): 646-74.

2. Galon J, Mlecnik B, Bindea G, Angell HK și colab. Către introducerea „Immunoscore” în clasificarea tumorilor maligne. J Pathol 2014; 232 (2): 199-209.

3. Chen DS, Mellman I. Oncologia îndeplinește imunologia: ciclul cancer-imunitate. Imunitate 2013; 39 (1): 1-10.

4. Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigenele în imunoterapia cancerului. Știința 2015; 348 (6230): 69-74.

5. Houot R, Schultz LM, Marabelle A, Kohrt H și colab. Imunoterapie pe bază de celule T: transferul de celule adoptive și inhibarea punctului de control. Cancer Immunol Res 2015; 3 (10): 1115-22.

6. Khalil DN, Smith EL, Brentjens RJ, Wolchok JD. Viitorul tratamentului cancerului: imunomodulare, CAR și imunoterapie combinată. Nat Rev Clin Oncol 2016; 13 (5): 273-90.

7. Constantino J, Gomes C, Falcão A, Cruz MT și colab. Vaccinuri antitumorale pe bază de celule dendritice: lecții din 20 de ani de studii clinice și perspective viitoare. Transl Res 2016; 168: 74-95.

8. Sharma P, Allison JP. Viitorul terapiei punctului de control imunitar. Știința 2015; 348 (6230): 56-61.

9. Emens LA, Middleton G. Interacțiunea imunoterapiei și chimioterapiei: valorificarea potențialelor sinergii. Cancer Immunol Res 2015; 3 (5): 436-43.