Antidiabetice. scăderea glicemiei

Metabolizarea și reglarea carbohidraților Organismul central de reglare: pancreas Hormoni: insulină, glucagon, somatostatină În plus, alți hormoni afectează și metabolismul glucidic, cum ar fi de ex. catecolamine, hormon de creștere, cortizol, hormoni tiroidieni etc. Tulburarea metabolismului carbohidraților: diabet zaharat (simptome: hiperglicemie, glucozurie și cetoacidoză) diabet zaharat de tip 1 tratament al deficitului total de insulină: aport extern de insulină tip 2 diabet zaharat (90%) producție insuficientă de insulină și/sau antidiabetice orale diabet gestațional Complicații: complicații cardiovasculare, tulburări vizuale, renale și ale sistemului nervos

Agenți utilizați în tratamentul diabetului I. Insulină și analogi II. antidiabetice ral

Insulina și analogii săi Istoria insulinei 1922 Izolarea insulinei din pancreas și prima utilizare a extractului la un pacient diabetic (Frederick G. Banting și John MacLeod - premiul obel medical 1923) 1955 Determinarea secvenței de aminoacizi a insulinei (Frederick Sanger - premiul obel chimic 1958) metoda 1969 (premiul obel chimic Dorothy Mary Hodgkin 1964 pentru cristalografia cu raze X pentru elucidarea structurii substanțelor biochimice importante) 1977 dezvoltarea unui test radioimuno pentru determinarea peptidelor, inclusiv a insulinei: Rosalyn Sussman - medical premiul obel

Structura insulinei Polipeptida a 51 aminoacizi (5808 Daltoni) Lanțul A 21 AS Lanțul B 30 AS Incluzând 2 punți disulfidice (legate de peptida C în proinsulină) punct izoelectric ph = 5,3 H 2 phe 1 val insulină nativă: dimerice H-punți insulină cristalină la capătul C-terminal: hexamer 2 3 asn Solubilitatea lanțului B este redusă de ioni de zinc Formează săruri cu proteine de bază Insulină și analogi 52 57 56 55 54 53 51 50 58 49 59 glu leu ala leu pro gln leu ser 60 gly ala 48 gly 47 61 pro ser gly 46 62 gly gly 45 63 phe gly 44 64 gln leu 43 lys glu 65 arg val 42 gln 41 66 gly gly 40 67 lle A-chain CH val 39 val 68 asn gln gln 38 69 cys 86 S gln tyr 85 leu 37 cys 70 S asn cys glu 84 asp 36 71 thr ser leu 83 72 lle cys leu tyr gln glu 35 73 ser 82 74 81 75 76 77 78 79 80 ala 34 S gln arg 32 S 4 his arg 31 5 leu thr 6 cys S lys 30 gly pro 7 ser thr 29 8 his tyr 28 9 leu phe val glu phe 10 ala gly 26 27 11 leu tyr leu val cys gly glu arg 25 12 24 13 14 23 15 16 17 18 19 20 21 22 Piesa despărțitoare S glu 33

Insulină și analogi Utilizarea terapeutică a insulinei insulină non-umană (animală) - secvența de aminoacizi la majoritatea mamiferelor este foarte asemănătoare: lanțul lanț B Dezavantaj: alergic la bovine Ala Val Ala datorită unei posibile contaminări cu peptide C receptor de insulină Producția de insulină umană: a 8-a la a 30-a umană Thr Ile Thr porcină Thr Ile Ala (prima insulină porcină prin substituție de aminoacizi la capătul lanțului) folosind tehnologia DS recombinantă pentru a produce insulină umană în Escherichia coli

Insulină și analogi Analiza insulinei I. Identitate: Analiza conținutului cromatogramelor HPLC: identitatea timpului maxim de retenție a vârfului cu insulină CRS Analiza hărții peptidelor după analiza cromatografică selectivă a legăturilor peptidice (cu o enzimă proteazică prescrisă), comparativ cu insulina CRS II Test de puritate: contaminanți cu o greutate moleculară mai mare decât peptidele legate de cromatografia de excludere a dimensiunii insulinei, de ex. produse de descompunere HPLC (A21 deamido-insulină = Asn C-terminal al lanțului este dezaminat) IV. Determinarea conținutului: RP-HPLC

Insulină și analogi Analogii insulinei sunt derivați modificați chimic în care echilibrul activ monomer-hexamer este deplasat în direcția adecvată pentru a obține efectul dorit. Obiectiv: Pentru a imita nivelurile normale de insulină cât mai perfect posibil ULTRAGIRI: mai puțin predispuse la formarea hexamerului debutul acțiunii mai rapid (efect maxim 60 minute) durata acțiunii 2-5 ore lyspro insulina lanțul B 29Lys 28Pro înlocuirea aspartatului insulinei lanțului B 28Pro Schimb de asp glulizină 29Lys Glu exchange FAST: formează hexameri în țesuturile subcutanate, încetinește efectul de absorbție max. 2-4 ore, durata acțiunii 6-8 ore insulină umană convențională EFECT MEDIU: max. 6-10 ore, durata acțiunii 12-18 ore insulină mai jos: insulina Zn (tampon acetat) cristalizează din care insulina izofan dizolvă lent insulina: insulină + zn + protamină (insulină PH), protamina trebuie mai întâi descompusă

Insulina și analogii săi HSPRODUCTIV: durată de acțiune 20-24 ore Insulina glargină: lanțul B C-terminal + 2Arg și lanțul A 21Asn-Gly înlocuirea IEP originală crește, solubilitatea în mediu acid este excelentă (injecție), solubilitatea scade în pH-ul fiziologic complex - nu mai este disponibil) Insulina detemir: lanțul B 30Thr este îndepărtat și atașat la acidul miristic 29Lys (C: 14) legarea albuminei crește, prepararea depozitului insulină Degludek - aminoacidul B30 este scindat și apoi acidul hexadecanoic este legat printr-un linker Glu în prezența fenolului și zincului sub formă de di-hexamer pentru injecție

Degludek insulină acțiune prelungită Insulină și analogi

antidiabetice rale Compuși insulinotropici: stimulează eliberarea insulinei Sulfoniluree Compuși de tip meglitinidă Terapie bazată pe incretină: inhibitori DPP-4 Agoniști GLP-1 (sc) Sensibilizatori ai insulinei Derivați de biguanide Tiazolidindionele Alfa-glicozidază

antidiabetice riale Compuși insulinotropici (stimulente pentru eliberarea insulinei) Sulfoniluree sulfonamide S HR S H HR S HR Y H 2 X X diuretic antibacterian antidiabetic

antidiabetice riale Compuși insulinotropici (stimulanți de eliberare a insulinei) Sulfoniluree Generația 1 carbutamidă tolbutamidă 1 H 2 CH 3 H 3 C CH 3 em utilizate Generația 2 (disponibilă comercial) glibenclamidă glicidonă Me Cl H 3 C CH 3 H Me H 3 C gliclazidă SHH glimepiridă H 3 CH CH 3 H 3 C

antidiabetice rale Compuși insulinotropi: sulfoniluree inhibare canal K + dependent de ATP Depolarizare Exocitoză de deschidere a canalului Ca 2+ dependentă de tensiune Pentru utilizare numai în celulele beta funcționale

antidiabetice riale Compuși insulinotropici: Proprietăți acid-bazice Sulfoniluree Pion anionic tionic

5-6 Metaboliții predominant inactivi glimepirida sunt metabolizați în ficat

antidiabetice orale Compuși insulinotropici: Sulfoniluree Studii farmacopeice: glibenclamidă gliclazidă glimepiridă Identificare UV, P, IR, TLC, reacție chimică IR IR Conținut etanol acid acetic glacial RP-HPLC ah acid percloric potențiometrie potențiometrie amfoterică: pk a1 = 2, pk a1 = 2.9, pk a1 = 2, 8

Analogul glibenclamidei Eliminarea structurii sulfonamidei CH 3 CH 3 antidiabetici rali Compuși insulotropici: agenți de tip meglitinidă Me Cl HH nateglinidă SHH glibenclamidă CH Cl H Me CH 3 CH 3 H CH meglitinidă CH repaglinidă CH 3 Insulina secretagogii funcționale β-celule necesare Mecanism de efect β- membrana celulară canale K + dependente de ATP pe o proteină țintă, alta decât sulfonamidele, cu acțiune rapidă (maxim 1 oră), cu acțiune scurtă (

antidiabetice riale Influența efectului incretinei: agoniști ai receptorului GLP-1 Inhibitori DPP-4 Terapie bazată pe incretină Incretine: eliberate din intestinul subțire după masă GIP (peptidă insulinotropă dependentă de glucoză) induce secreția de insulină GLP-1 (peptidă de tip glucagon) GLP-1 Efecte fiziologice: Stimulează secreția de insulină (dependentă de glucoză) Inhibă eliberarea glucagonului Încetinește golirea gastrică Provoacă pierderea poftei de mâncare Ormalizează secreția de post și de insulină postprandială

Agoniștii antidiabetici DPP-4 ral GLP-1 conțin 30 (31) aminoacizi de GLP-1 uman activ t 1/2 = 1-2 min Administrare subcutanată (stilou) 97% omologie la GLP-1 24. Lys via acid glutamic acid gras lanț legarea proteinelor liraglutidice în plasmă t 1/2 = 12-14 ore (1x zilnic) Exenatidă exenidină sintetică-4, omologie 53% cu GLP-1 nu degradează DPP-4 t 1/2 = efect de 2-3 ore:

GLP-1 api 2x înainte de mese exenatidă LAR (1x pe săptămână) Dulaglutidă (2016) 90% omologie, cu acțiune îndelungată, 1x pe săptămână

antidiabetice orale Dipeptidil peptidază-4 (DPP-4) inhibitori: gliptine sitagliptin CF 3 F F F H 2 administrare orală H C H H H vildagliptin H H 2 saxagliptin C alogliptin

antidiabetice rale Insensibilizatori ai insulinei: derivați de biguanidă Guanidină (febră de capră) uree imidă bună hipoglicemică toxică HH 2 H 2 H 2 HHHH 2 biguanidă HHH Fenformină (acidoză lactică HH 2 H 3 C Metformină crește vaza de legare a receptorilor de insulină crește legarea insulinei inhibă gluconeogeneza în ficat inhibă absorbția intestinală a glucozei CH 3 HHHH 2 HHHHH 2 Buformină (acidoză lactică)

antidiabetice rale Sensibilizatori ai insulinei: derivați de biguanide HHH 3 C CH 3 HH 2 Metformin pka 1: 3,14 pka 2 13,85 Foarte polar, prin urmare (de asemenea) biodisponibilitate scăzută (50-60%) Metaboliți de tămâie, excretați nemodificați Rare, dar datorită acidozei lactice fatale majoritatea derivaților au fost retrași, metformina este cea mai sigură

rial antidiabetice roz Sensibilizatori de insulină: derivați de biguanidă HCl Clorhidrat de metformină Studii farmacopeice Identificare: P, IR, TLC, reacție Sakaguchi Soluție apoasă + cc. ah + a-naftol R- Aici: Br - deci este posibilă bromurarea timp de 15 minute în apă cu gheață + soluție abr R- R-

Impuritate F: CH 3 -H-CH 3 RP-HPLC: dar impuritatea este polară și nu derivatizare activă UV: H 3 C 2 Compuși înrudiți: cromatografie cu schimb de ioni: Cianoguanidină (A) antidiabetice ral pk a =? Clorhidrat de metformină 2 F 2 2 CH 3 fază mobilă: soluție H 4 H 2 P 4, ph = 3 fază staționară: grup acid sulfonic (SCX-HPLC) Melamină (D) Metformină pk a = 5,35 pk a1 = 3,14 pk a2 = 13,85 rel. luncă. 0,1 rel. luncă. 0,2 t R =

10 min Determinare După dizolvarea în acid formic în acetonitril, se titrează cu acid percloric cu punct final potențiometric

Sensibilizatori ai insulinei: antidiabetici riali Agoniști selectivi ai tiazolidinediunilor PPARγ (receptor gamma activat proliferator peroxizom) receptor activat în nucleu inițiază transcrierea genelor specifice responsabile de producerea insulinei în mușchi crește absorbția musculară și crește sensibilitatea la insulină în țesuturile țintă formula R Datorită profilului de efect secundar nefavorabil (hepatotoxicitate), troglitazona a fost retrasă de pe piață și ulterior rosiglitazona (cardiovasculară) HSH 3 C CH 3 CH 3 troglitazonă CH 3 H rosiglitazonă - CH 3 R CH pioglitazonă +

Sensibilizatori ai insulinei: antidiabetice ral Proprietatea bazazică a tiazolidindiunilor Liganzi endogeni acizi grași nesaturați precum de ex. Legarea rosiglitazonei la PPAR-g Porțiunea tiazolidină interacționează cu receptorul ca funcție carboxil în acizii grași

Inhibitorii α-glucozidazei adună antidiabetice I. și II. inhibă enzimele α-glicozidazei intestinale în diabetul de tip 1 încetinește digestia carbohidraților, întârzie creșterea zahărului din sânge după masă Glucid complex Amilază oligozaharidă Glicozidază intestinală Efecte secundare GIT neplăcute monozaharide

Inhibitori ai α-glucozidazei antidiabetici ral deoxiamino zahăr trihidroxidroximetilciclohexen glucoză după pseudotetrazaharidă liniară cartografiere SAR: cele trei zaharuri nu sunt absolut necesare pentru efectul pe care grupul amino trebuie comercializat

Inhibitori ai α-glucozidazei: antidiabetici ral Identificarea acarbozei: IR, HPLC Teste de farmacopee Teste: congeneri de rotație optică specifică: HPLC Determinarea conținutului: HPLC Faza staționară: silice aminopropilică (silicagel polar modificat chimic 7 fază fosfor: AC + ph

rial antidiabetice inhibitori SGLT inhibitori ai transportorului de glucoză de sodiu

antidiabetice riale Inhibitori SGLT Acționează independent de insulină independent de funcția celulelor b Suplimentează mecanisme dependente de insulină Este puțin probabil să provoace hipoglicemie dapagliflozin empagliflozin Avantajele mecanismului de acțiune al inhibitorilor SLGT-2 clearance-ul glucozei api:

Scăderea semnificativă a 70 g HBA1c Scăderea în greutate VY scăderea