Biomarkeri de oncologie personalizată: Progrese recente și provocări viitoare

Standardul de îngrijire pentru pacienții cu cancer avansat a trecut de la terapia empirică la terapia orientată către biomarkeri, bazată pe profilul molecular al tumorii. Dezvoltarea pe scară largă a tehnicilor de genotipare permite acum o analiză rapidă și cuprinzătoare a genomului cancerului la pacienții individuali, chiar și din materiale de biopsie foarte mici. Biomarkerii diagnostici ajută pacientul să aleagă cele mai bune terapii vizate.

biomarkerii

Terapia personalizată a schimbat paradigmele în oncologie. Tratamentul se bazează acum pe o mai bună înțelegere a diferențelor genetice din spatele diferențelor individuale în carcinogeneza moleculară, farmacogenetică și răspunsul la chimioterapie. De asemenea, a schimbat opțiunile pentru tratarea unor tipuri de cancer avansate. Biomarkerii utilizați în oncologie pot fi împărțiți în mai multe grupuri. Pe baza acestui fapt, putem vorbi despre biomarkeri de diagnostic, prognostic, tratament și prevenire. Diagnosticul sau predictiv, biomarkerii pot fi identificați pe baza căilor moleculare și a mutațiilor implicate în formarea și proliferarea tumorii și ajută la optimizarea terapiei, oferind informații despre probabilitatea de a răspunde la o anumită terapie. Biomarkerii prognostici identifică mutațiile somatice ale liniei germinale, modificările metilării ADN-ului, nivelurile ridicate de microARN și celulele tumorale circulante. Biomarcatorii de tratament și prevenire pot fi utilizați pentru a controla tratamentul individual prin identificarea pacienților cu risc diferit de rezultat.

Leucemia mieloidă cronică (LMC) a fost prima malignitate umană în care a fost identificată o anomalie cromozomială. LMC se caracterizează printr-o translocație reciprocă a t (9; 22) (q34; q11), rezultând o fuziune a genei BCR-A1 pe cromozomul 22. LMC este cauzată de proteina de fuziune BCR/ABL1, care prezintă activitate de tirozin kinază (TK). Deși tratamentul cu inhibitor al tirozin kinazei (TKI) în LMC este în general eficient, celulele stem CML s-au dovedit a fi rezistente la tratamentul TKI.

Conform ghidurilor internaționale, primul tratament de linie pentru cromozomul Philadelphia + (Ph +) LMC este un BCR-ABL TKI. În prezent, cinci TKI sunt disponibile pentru tratamentul LMC Ph +, imatinib de primă linie, dasatinib și nilotinib, bosutinib de a doua linie și ponatinib. Cu utilizarea cu succes a imatinibului, care a reușit să obțină un răspuns citogen pe termen lung în LMC, atenția se concentrează acum asupra răspunsului molecular, care se măsoară printr-o scădere a nivelurilor de transcriere BCL-ABL (BCR-ABL1 mRNA level shows răspuns terapeutic, mutațiile rezistente la BCR-ABL1 TKI pot fi detectate prin secvențierea domeniului).

Mortalitatea cauzată de cancerul de colon a arătat o tendință de scădere în ultimii ani, în mare parte datorită descoperirii timpurii, în care unii biomarkeri predictivi și prognostici joacă un rol major. Cinci dintre acestea sunt de o importanță crescândă: expresia genei EGFR, mutația genei K-ras G13D, mutația genei B-raf V600E, deficiența dihidropirimidine dehidrogenazei (DPD) și genotiparea UGT 1A1 I.

Expresia EGFR este observată în aproximativ 70% din cancerele colorectale umane (CRC). Anticorpii monoclonali anti-EGFR, cum ar fi cetuximab și panitumumab, inhibă competitiv funcția EGFR și sa constatat că cetuximab prelungește supraviețuirea în CRC, în special în asociere cu chimioterapie.

K-ras este singurul biomarker predictiv bine stabilit în CRC pentru tratamentul anticorpilor monoclonali anti-EGFR. Aproximativ 40% din cancerele colorectale poartă mutații K-ras la codonii 12, 13 și 61, indicând rezistență la anticorpi monoclonali (cetuximab, panitumumab).

Mutațiile B-raf sunt prezente în 35-45% din cazurile de CRC și sunt considerate un biomarker de prognostic slab la pacienții care primesc terapie CRC de primă linie.

DPD este enzima majoră în catabolismul fluorouracilului, un agent chimioterapeutic utilizat în mod obișnuit. 3-5% din populația medie are cel puțin un deficit parțial de DPD. La acești pacienți, pot apărea reacții adverse severe sau chiar letale la tratamentul cu fluorouracil.

UGT1A1 I este enzima care metabolizează irinotecanul, dar valoarea sa prognostică nu a fost clarificată.

În cancerul de sân, receptorul de estrogen (ER), receptorul de progesteron (PR) și expresia genei HER2 (Erb-B2) sunt biomarkeri predictivi și prognostici. Expresia Dx (21-gene RT-pcR) este un prognostic, în timp ce expresia genei CYP2D6 este un biomarker predictiv.

Statutul ER pozitiv este biomarkerul cu cea mai bună valoare predictivă pentru supraviețuirea fără boală. Pozitivitatea PR indică un răspuns funcțional intact al căii estrogenului și are valoare prognostică pentru tratamentul cu tamoxifen. Expresia ridicată a ER și PR este predictivă a eficacității terapiei hormonale. Cu toate acestea, starea ER și PR se poate schimba pe parcursul bolii.

Expresia crescută a proteinei HER2 se observă la 15-25% din cancerele de sân invazive, care este un predictor al unui răspuns pozitiv la trastuzumab (un anticorp monoclonal anti-HER2). Blocarea ambelor domenii intra și extracelulare ale receptorului HER2 cu trastuzumab și lapatinib îmbunătățește supraviețuirea fără boală și controlul bolii. Mai mult, există dovezi că chimioterapia cu inhibitor de topoizomerază II (doxorubicină și epirubicină) este adesea eficientă la pacienții cu cancer de sân HER2-pozitiv.

Pentru cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC), patru biomarkeri sunt considerați importanți în prezent: EGFR, ERCC, expresia genei RRM 1 și mutația genei K-ras. Tratamentul pacienților cu NSCLC avansat s-a îndreptat din ce în ce mai mult către algoritmi terapeutici conduși de biomarkeri în ultimii ani. EGFR este, de asemenea, o țintă terapeutică utilizată pe scară largă în NSCLC. Există mutații caracteristice NSCLC și care activează EGFR, cum ar fi mutația punctului 21 L585R a exonului 19 și exonului 21. În prezent, două ITK-uri inhibitoare ale EGFR ireversibile sunt aprobate pentru tratamentul NSCLC, gefitinib și erlotinib, cu supraviețuire semnificativ mai lungă fără boală, rate de răspuns mai mari, mai puține efecte secundare toxice și o calitate a vieții mai bună decât cu chimioterapia convențională.

În melanom, descoperirea diferențelor genetice și a biomarkerilor care influențează progresia melanomului a dus, de asemenea, la dezvoltarea unei game de terapii vizate. Vemurafenib și dabrafenib vizează codonul V600 mutant al moleculei de semnalizare BRAF, un efector important al căii RAS/RAF/MEK/ERK. Această mutație este prezentă în mai mult de 50% din cazurile de melanom. Trametinib vizează kinazele MAPK din aval. Aceste tratamente care vizează gena conducătorului auto BRAF au indus regresia tumorii în mai mult de 50% din cazurile avansate de melanom.

Scopul tratamentului oncologic personalizat bazat pe biomarker este de a lua decizii terapeutice pe baza genotipului și a profilului genetic al tumorii. Această abordare terapeutică este promițătoare, deoarece îmbunătățește în mod clar eficacitatea tratamentelor, care este însoțită de îmbunătățiri ale obiectivelor clinice măsurabile obiectiv, cum ar fi rata de răspuns, supraviețuirea și siguranța tratamentului. O mai bună înțelegere a bazei moleculare a cancerului va remodela principiile tratamentului tumorii. Pacienții sunt tratați din ce în ce mai mult cu terapii specifice bazate pe modificările genetice găsite în tumoră. Cu toate acestea, această nouă paradigmă a adus și noi provocări, cum ar fi modul în care nu este încă clar modul în care modificările genetice sunt legate de progresia cancerului. Cu toate acestea, progresele în identificarea biomarkerilor sunt foarte promițătoare pentru îmbunătățirea tratamentului cancerelor avansate.