Cercetare

Succesul nostru este vindecarea copiilor. NUMĂRUL NOSTRU DE FISCAL: 18137587-1-43 NUMĂRUL PRINCIPAL DE CONT: 10102086-05744800-01003004 (IBAN: HU07-10102086-05744800-01003004)

Opțiuni pentru tratament individualizat în afecțiunile maligne ale copilului

Lider de cercetare: Dr. Gábor Kovács

cercetare

E-mail: [email protected]

Locație: SE II. s. Clinica de pediatrie

Introducere

Supraviețuirea malignităților copilăriei este acum aproape de 70%. O modalitate posibilă de îmbunătățire suplimentară este individualizarea tratamentului prin diferențierea pacienților care sunt mai toleranți la chimioterapie cu doze mari de cei care se așteaptă să aibă simptome toxice mai frecvente. Pe de altă parte, îmbunătățirea calității vieții supraviețuitorilor pe termen lung este, de asemenea, o problemă importantă.

Profilurile de toxicitate individuale trebuie definite pentru a adapta protocoalele de terapie. În prezentul plan științific, o mai bună înțelegere a farmacocineticii diferiților agenți citostatici utilizați în medicina pediatrică și prin studierea polimorfismelor genelor implicate în mecanismul de acțiune (farmacogenetică) încercăm să facem protocoalele terapeutice mai eficiente și să creăm posibilitățile terapiei individualizate.

Obiective

  1. Colectarea retrospectivă și prospectivă a datelor privind reacțiile adverse timpurii și tardive în tratamentul malignităților copiilor (în special tulburări hematologice).
  2. Investigația rolului polimorfismelor genetice în efectele secundare timpurii și tardive ale tratamentului malignităților din copilărie.
  3. Investigarea farmacocineticii MTX și 7-OH-MTX

Concentrațiile serice și CSF ale MTX și ale metabolitului său, 7-OH-MTX, trebuie determinate după perfuzia cu metotrexat. Căutarea corelațiilor între contactele MTX și toxicitate și prognostic și supraviețuire.

Metode

Colectarea datelor la copiii cu malignitate:

Sex, data nașterii, data diagnosticului, localizarea și volumul tumorii, grupul de risc, tipul și data intervenției chirurgicale, prezența diagnosticului histologic, metastază sau recurență, localizare, data apariției, cauza și data decesului în caz de deces.

Colectarea datelor privind reacțiile adverse timpurii și tardive

Colectarea valorilor patologice în timpul tratamentului, în principal pentru următoarele date:

-inimă: anomalii ECG, ecografie cardiacă - LVEDd, LVESd, lin. EF, FS

-rinichi: ultrasunete, volum de urină, creatinină serică, BUN, electroliți de urină, clearance-ul creatininei, microalbuminurie, cistatină

-ficat: ultrasunete, GPT seric, GGT, bilirubină, fosfatază alcalină

-tractul gastro-intestinal: mucozită, enterită, malabsorbție

-sistemul nervos: encefalopatie, neuropatie periferică

-măduvă osoasă: număr de sânge, transfuzii, perioade febrile, număr de zile de tratament cu antibiotice

-metabolism osos: osteoporoză, fracturi, necroză a capului femural

-tulburări de coagulare: tromboză, sângerare

-gospodărie de fier: Fe, TVK, feritină

-tulburări endocrine: tulburări de creștere, T4, TSH, funcții de reproducere

-tulburări metabolice: zahăr din sânge, niveluri de grăsime

Verificarea tuturor acestor parametri în timpul tratamentului sau chiar și după finalizarea chimioterapiei. Pentru analiza reacțiilor adverse tardive, colectăm în principal date din primele studii post-tratament, un an mai târziu studii finale și 5 ani mai târziu studii finale.

Investigarea rolului polimorfismelor genetice

gene care influențează efectele antitumorale și toxice ale medicamentelor citostatice:

-gene asociate cu transportorii de membrană

-enzime implicate în metabolismul medicamentelor

-ciclul celular și genele apoptozei

b, gene specifice citostatice

c, gene asociate cu efecte secundare specifice

Colectarea sângelui și izolarea ADN-ului la debutul bolii și atingerea remisiunii.

Determinarea 3-400 SNP cu sistemul GenomeLab SNPstream (Beckman Coulter).

Investigarea polimorfismelor in/del prin metoda PCR-RFLP.

Studii farmacocinetice

MTX și 7-OH-MTX determinate din ser prin HPLC (cromatografie lichidă de înaltă performanță) la 24, 36, 48 de ore și la puncte de timp suplimentare după perfuzia cu metotrexat și, de asemenea, din HPLC la 24 de ore după perfuzia cu metotrexat. Determinați parametrii farmacocinetici ai tratamentele bazate pe concentrațiile MTX determinate de Pentru a investiga relația dintre nivelurile serice și excreția prelungită cu dezvoltarea simptomelor toxice.

Studii farmacogenetice MTX

ADN-ul este izolat din probele colectate și una dintre cele mai frecvent utilizate metode excelente pentru detectarea mutațiilor punctuale și a SNP-urilor este amplificarea specifică alelelor. Apoi, ne vizualizăm rezultatele prin electroforeză pe gel. Ne propunem să identificăm polimorfismele enumerate prin această metodă. În prezența mutațiilor, se compară frecvența efectelor secundare enumerate mai sus. Prezența reacțiilor adverse va fi evaluată pe baza simptomelor clinice descrise în fișele medicale revizuite, anomalii majore de laborator și modificări radiologice.

Beneficii asteptate

Pe baza rezultatelor cercetării noastre, protocoale optime și individualizate pentru tratamentele chimioterapeutice ar putea fi dezvoltate prin studii farmacogenetice și farmacocinetice.

Căutăm să identificăm polimorfisme genetice care prezic posibilitatea unor complicații timpurii și tardive. Cunoscând aceste polimorfisme, o estimare mai exactă a dozei maxime tolerate ar putea evita efectele secundare acute acute care pun viața în pericol, precum și posibilele complicații tardive ale chimioterapiei. Pe de altă parte, grupurile de pacienți care sunt mai toleranți la chimioterapie, tolerează doze mai mari și astfel își cresc șansele de supraviețuire ar putea fi identificate prin intensificarea terapiei lor. Astfel, în general, am putea îmbunătăți supraviețuirea generală și calitatea vieții pentru supraviețuitorii pe termen lung.

Prin urmare, cercetarea noastră este în serviciul terapiei individualizate. Scopul nostru este să putem prevedea farmacocinetica metotrexatului, pe de o parte, și polimorfismele genelor care codifică proteinele implicate în dezvoltarea altor medicamente antitumorale, pe de altă parte, pentru a prezice și a elimina toxicitățile severe așteptate și pentru a determina optimul doza pentru individ. Aceasta oferă o oportunitate de a asigura o supraviețuire mai bună, pe de o parte, și de a crește calitatea vieții în timpul tratamentului, pe de altă parte.

Cele mai semnificative anunțuri

  1. Hegyi M, Semsei ÁF, Jakab Zs, Antal I, Kiss J, Szendrői M, Csóka M, Kovács G: Prognostic bun al osteosarcomului localizat la pacienții tineri tratați cu intervenții chirurgicale de salvare a membrelor și chimioterapie. Cancer de sânge Ped, 2011 (acceptat pentru publicare)
  2. Semsei A, Transylvanian DJ, Ungvari I, Csagoly E, Hegyi M, Kiszel PS, Lautner-Csorba O, Szabolcs J, Masat P, Fekete Gy, Falus A, Szalai Cs, Kovacs GT: Polimorfismul ABCC1 în cardiotoxicitatea indusă de antraciclină în leucemia limfoblastică acută la copil Celula Biol Int Doi: 10.1042/CBI20110264
  3. Hegyi M, Gulacsi A, Csagoly E, Csordas K, Eipel OT, Erdelyi DJ, și colab. Relațiile clinice ale farmacocineticii metotrexatului în tratamentul osteosarcomului pediatric. J Cancer Res Clin Oncol2012. DOI: 10.1007/s00432-012-1214-2.

Doctoranzi care participă în prezent la cercetare:

Dr. Márta Hegyi, Dr. Olivér Eipel, Dr. Katalin Csordás, Dr. Edit Cságoly

Cercetătorii implicați în cercetare

Dr. Dániel Erdélyi, Dr. Judit Müller, Dr. Monika Csóka, Dr. Adrienn Mohl, Dr. Irén Haltrich, Dr. Ágnes Semsei, Dr. Csaba Szalai

Neoplasme maligne ale copilăriei

Lider de cercetare: Dr. Miklós Garami


Locație: SE II. s. Clinica de pediatrie

Obiective

Viitorul, terapie moleculară țintită care ar trebui să se bazeze pe cunoașterea mecanismului tumorigenezei. Există mai puține astfel de cercetări în oncologia pediatrică în comparație cu oncologia adulților. Astfel, un alt obiectiv este investigarea mecanismelor moleculare în tumorile pediatrice.

Trebuie să acordăm o atenție specială pentru prevenirea, depistarea precoce și tratamentul efectelor secundare tardive. În cazul unui număr tot mai mare de supraviețuitori pe termen lung, trebuie să fim atenți și la dezvoltarea celei de-a doua malignități primare. O sarcină specială, dar deosebit de importantă este aceea de a asigura cea mai bună calitate a vieții pacienților care nu răspund la tratament sau care reacționează prost, de a păstra demnitatea umană a pacientului și a membrilor familiei și de a restabili starea lor mentală.

Pentru investigații și tratamente eficiente oncologul pediatru responsabil cu îngrijirea unui pacient cu cancer pediatric ar trebui să coopereze cu reprezentanții altor profesii, Astfel, de preferință cu abilități speciale - specialiști de laborator, diagnostici patologici și imagistici, în funcție de localizarea tumorilor cu medici de diferite specialități, cel mai adesea pediatrie, nerv, cap și gât, piept, chirurg ortoped, urolog, pediatru, oftalmolog, cu un specialist radioterapie și reabilitare. La fel de important pentru tratamentul somatic al pacienților este îngrijirea profesională și iubitoare, oferind un mediu complet cu înțelegere și empatie, îngrijire psihologică a copilului și a familiei, promovând reintegrarea socială a acestora cu participarea unui specialist pediatru, psiholog clinician și educator.