CUNOAȘTERE DE BAZĂ A ADDICTOLOGIEI I. Psihostimulanți de tip amfetamină și conexe

H Citius Altius Fortius? CUNOAȘTERE DE BAZĂ A ADDICTOLOGIEI I. Psihostimulanți de tip amfetaminic și înrudiți István Ujváry 1/42 Institutul Național de Prevenire a Drogurilor, Budapesta, 6 aprilie 2006.

Medicină, droguri sau narcotice? MEDICAMENT: pentru a preveni sau preveni bolile sau starea de sănătate nedorită. agent de eliminare (îmbunătățirea calității vieții!?) DRG: substanță chimică psihoactivă care influențează comportamentul, starea de spirit și starea de conștiință a oamenilor DROGURI: DRG interzis (Convențiile ESZ 1961, 1971 și 1988) definit conform convențiilor internaționale zi Diferența AA nu este între substanțe, dar este între scopul și modul de utilizare a acestora. Bayer I.: Droguri și oameni. MGyT, Budapesta. 2005., 18. ol d. 2/42

cultivarea/producția unor medicamente majore KAABISZ 42.000 tone (2006) OPIUM 6.610 tone (cca. 610 tone heroină) (2006) KKAI 984 tone (2006) METAMFETAMI 278 tone (2005) MDMA 113 tone (2005) MRFI (medicină) 316 tone (2006) DHÁY 7.000.000 tone (2002) CAFEA 6.600.000 tone (2005) (Date estimate!) 3/42 World Drug Report 2007. UDC, Vienna International Arcotics Control Board, Viena, 2007 Mackay J & Eriksen M: The Tobacco Atlas. WH, Geneva, 2002 Revizuirea anuală 2005/200/2006. Organizarea internațională a cafelei, Londra

De ce consumăm droguri? Charlie: Gheață cu whisky dublu. Am medicamentul de mult timp, dacă ceva arde Unul din cauza companiei, da Unul, să ai o zi bună Unul să ai vremuri proaste Unul să dormi bine. 4/42

Principalele motive pentru consumul de droguri 1. Să simți o curiozitate bună, să cauți noutăți, noi sentimente, noi experiențe, să cauți plăcerea, să te cunoști de sine 2. Îmbunătățești anxietatea, fricile și sentimentele. rezolvarea inhibițiilor scăpând de problemele care scapă de realitate, amintiri proaste auto-vindecare 3. e agățat de linie influența colegilor, integrarea stimei de sine + - = 4. Ritual, motive religioase 5/42

Sisteme și comportament neurotransmițător H H H 2 H 5 H 2 noradrenalină H interes energetic motivație vigilență anxietate iritabilitate H dispoziție emoții percepție sexuală pofta de mâncare agresiune serotonină impulsivitate stimulare plăcere H H 2 dopamină H 6/42

Consumul de droguri în lumina prevalențelor globale în rândul tinerilor cu vârste cuprinse între 15 și 64 de ani * (2006/2007) Utilizatori ilegali de EM de droguri:

4.064 milioane de persoane au folosit EM în anul precedent 95,1% dintre unii consumatori de droguri ilicite:

208 milioane * medicamente în anul precedent 4,9% * din care:

166 milioane marijuana în anul precedent 3,9% * din care:

34 de milioane de amfetamine la (9 milioane de extaz) 0,8%

16 milioane de opiacee (în principal heroină) 0,4%

16 milioane de cocaină (în UE

4 milioane) 0,4% * Din totalul populației de 6,475 milioane, 4 272 milioane de ore se încadrează în această grupă de vârstă 7/42 World Drug Report 2008. Uffice on Drugs & Crime. Viena, 2008

Prevalența pe viață a consumului de droguri în Ungaria *, # alcool 93 tutun 65 marijuana Extaz amfetamine halucinogene cocaină heroină/opiați solvenți alte medicamente 2,0 1,6 2 1 3 0,8 0,7 0,6 0,5 5 4 1,6 5,7 3,4 8 13 9-10. an studenți * adulți (18-65) #% dintre respondenți 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 8/42 * Hibell și colab. (2009) Raportul ESPAD 2007; # Paksi B. (2003) Droguri și adulți

Proporția de noi clienți care au nevoie de tratament din cauza problemelor de sănătate legate de stimulente În 2006, 5.673 de noi pacienți au fost tratați cu probleme de droguri în 3 n Ungaria din Ungaria. incidență în anul dat% 70 cocaină: amfetamine, MDMA: cehă. Olanda Magyaro. Ceh. Olanda Magyaro. 60 50 40 30 20 10 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 9/42 Raport anual 2008. OEDT, Lisabona

Tufa de coca (Erythroxylum coca, E. novogranatense) 10/42 . - Nr. 16. - Incas (actualul Peru, Bolivia, Columbia) (AA Vespucci, 1499, F. Pizzaro, 1532) 1801 - frunze de coca și efect stimulant alcalin (Peru; A. v. Humboldt) 1860 Wöhler, Göttingen) 1884 - împotriva cocainei morfinism? (S. Freud: Über Coca) 1884 - efectul anestezic al cocainei asupra broaștei și a ochiului uman (K. Koller) 1898 - propunere privind structura chimică a cocainei (R. Willstätter) tter)

Cocaina, un stimulent psihomotor clasic H C 3 C CH 2 3 adulmecat pe cale orală, iv, * inhalat 20-120 mg de sare de HCI cocaină (punct de topire 195 o C) bază de cocaină (punct de topire 98 o C) bazată liber; crack binge benzoil (metilecgonină) ecgonină) alcaloid MODUL MULTI STRATURI Efect stimulant/euforic (EMS) inhibat recaptarea dopaminei + recaptarea serotoninei inhibată Efect vasoconstrictor (sistemul nervos periferic) inhibat recaptarea noradrenalinei anestezie locală încă medicina astăzi! * speedball: cocaină + heroină de casă: cocaină HCl + praf de copt v. bicarbonat de sodiu 11/42

Farmacocinetica cocainei la doze diferite Concentrația de cocaină din sânge, ng/ml 250 200 adulmecare intravenoasă inhalată 150 100 50 0 0 60 120 180 Timp după administrare (minute) 12/42 Con EJ (1995) J Anal Toxicol 19: 459-478 478

efecte psihostimulante asupra cocainei dependente de doză SINGURĂ ALACSIE VÂRSTĂ EYHÉBB TÜETEK schimbare de dispoziție: euforie/disforie creșterea energiei midriază tulburări de somn, insomnie, dureri de cap agitație motorie, neliniște verbozitate hiperactivitate furie, agresivitate verbală libido crescut supraîncredere scăderea apetitului (anorexie ușoară) BRAIN HA în greutate SABB reacții adverse agitație., Tulburări, infarct miocardic, accident vascular cerebral, hipertensiune arterială, dispnee, convulsii, comă 13/42 Alte efecte adverse: utilizarea polidrogului; perforarea plantei septului nazal; psihoză, comportament violent; s; infarct miocardic, moarte subită cardiacă; cocaină/bebeluși crack?

Cocaina și rudele sale structurale cocaină H C 3 C CH 2 3 În corpul uman: cocaină + CH 2 H = cocaetilenă C H 3 C2 CH2CH3 Anestezicele locale sintetice sunt majore (acționează asupra canalelor ionice a + ale neuronului) em psihostimulanți! H 3 C H 3 C H 3 procaină (1906) (ovocaină) H 2 și oxibuprocaină, lidocaină, bupivacaină etc. Un medicament stimulent asemănător cocainei (care acționează asupra proteinelor transportoare DAT și A) H C 2 metilfenid fenidat (1944) (Ritalin) pentru tratamentul tulburării de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD) 14/42

Auto-administrare experiment animal cu doză crescândă buton de administrare intravenoasă (iv) Compus solubil în apă! 15/42 C Sanchis-Segura Segura & R Spanagel: Addiction Biol 11: 2-382 (2006)

Autoadministrarea de heroină și cocaină la șobolani Număr de injecții pe oră 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 doză de HCI de cocaină: 1 mg/kg iv doză de HCl de heroină: 0,1 mg/kg iv heroină de cocaină moartă În experimente, cocaina -sobolanii tratați au devenit slăbiți (-30%) . Până la sfârșitul experimentului, 90% dintre șobolanii cu cocaină și 9% dintre animalele heroiniste muriseră. 0 0 5 10 15 20 25 30 numărul de zile de acces nelimitat (ad libitum) 16/42 MA Bozarth & RA Wise (1985) JAMA 254: 81-8383

Efectul cocainei asupra dispoziției și comportamentului norepinefrină energie interes motivație vigilență anxietate iritabilitate dispoziție emoții percepție sex pofta de mâncare agresiune serotonină impulsivitate plăcere stimul dopamină 17/42 Efect dopaminergic puternic în centrul recompensei creierului

Creierul își amintește indicii despre consumul de cocaină k (repere) fluxul sanguin cerebral examen PET (Tomografie cu emisie de pozitron Ozitron) (marker: apă marcată cu 15; v iv) Amygdala NATURE FILM KKAIS FILM set-setting! FLUXUL DE SÂNGE crescut Cingulat anterior mediu scăzut 18/42 Childress AR et al (1999) Am J Psychiatry 156: 11-18 18

Stimulanți naturali și sintetici de tip fenetilamină HHHHR endogen (1904, 1906) R = adrenalină (epinefrină): bronhodilatator, iaz, cardiostimulator, iaz dilator pupilar R = H norepinefrină (norepinefrină): plantă adrenergică, hipertensivă H efedrină mafefină HHH pseud ) Ephedra sinica, E. distachie (E. vulgaris) catinonă H 2 arbust Catha edulis (Szendrei K., 1980) 19/42 amfetamină sintetică H 2 (1887, 1927) H metamfetamină (1911) (bronhodilatator, lac, narcolepsie, tratament de ADHD) H metcatinonă (1928) tkp.

Stimulanți sintetici de tip amfetamină H α R amfetamină R = H metanfetamină R = CH alfa - metilfenetilamină viteză, spuri, accelerator oral, iv, sc, sniffing, aspirare 5-50 mg Benzedrin inhalator: amfetamină + mentol (1932; împotriva febrei fânului) ) Benzedrin: sare amfetamină H 2 S 4 (p (> 300 o C) gheață: sare metamfetamină HCl (p 172 o C) Pervitină (pico): sare metamfetamină HCl yaba: metamfetamină + cafeină speedball: (met) amfetamină + iv primele (met) epidemii de amfetamină: SUA (1940-1972), Japonia (1945-1957), Suedia (1942-1962) 20/42

Originea și principalele căi de transport ale amfetaminelor (2001-2006) 2006) 21/42 UDC (2008) Amfetamine și extaz 2008 Evaluare globală ATS

Uzină de amfetamină din Jakarta, Indonezia (2005) Capacitate teoretică: 200 kg metamfetamină pe zi 5-7 7 kg deșeuri periculoase sunt generate ca un produs secundar al producției de 1 kg metamfetamină! 22/42 UDC (2008) Amfetamine și Ecstasy 2008 Global ATS Assessment

Efectele tipice ale stimulentelor de tip amfetamină. asemănător cocainei (Dar: acces mai ușor Efecte: prospețime, vigilență crescută și creativitate insomnie tranzitorie creștere a performanței scădere a consumului de medicamente pentru foame consumul militar (începând cu Războiul Civil Spaniol) în dopajul sportiv și la fel ca gura uscată care sfărâmă amfetamina (psihoză) gură de metamfetamină 23/42 Inhibă recaptarea dopaminei (DA) Crește eliberarea DA și noradrenalinei Inhibă degradarea neurotransmițătorilor de catecolamină și a altor fenetilamine (MA (inhibiție MA) etc. Distruge neuronii care conțin dopamină și serotonină (metabolit toxic)?

Metamfetamina (MET) dăunează parțial reversibil proteinei transportoare de dopamină (DAT) PET (Tomografie cu emisie de pozitron Ozitron) Ligand DAT: 11 metilfenidat marcat cu C Cloză de creier fără MET din creierul consumatorului MET Felie de PET din consumatorul de MET ] metilfenidat (indicând cantitatea de DAT) după 14 luni de abstinență Felie PET din creier de consumator MET după 14 luni de abstinență 24/42 Volkow D și colab .: J eurosci 21, 9414 (2001)

Utilizarea amfetaminelor și a stimulentelor conexe în Suedia înainte și după adoptarea Legii naționale privind drogurile 1959 Numărul de utilizatori 350.000 300.000 250.000 200.000 Experiment ocazional Regular 200.000 150.000 133.000 100.000 Abuz Abuz sever 100.000 100.000 25/42 50.000 0 60.000 50.000 25.000 4000 10.000 10.000 15.000 2725 200 750 1000 1250 1943 1959 1961 1965 Boekhout van Solinge T (1997) The Swedish Drug Control System . CEDR, Universitatea din Amsterdam

Discotecă largă (?) Selecție de tablete Ecstasy (MDMA) 26/42

Origini și rute principale de transport ale extazului (MDMA) (2001-2006) 2006) 27/42 UDC (2008) Amfetamine și extaz 2008 Evaluare globală ATS

Designer blugi designer de droguri 1873 funcție similară formă și etichetă diferită 28/42 de droguri de designer (1985) Ușor de produs medicament neinterzis (încă) de legile actuale. În general, compușii asemănători amfetaminei modificate structural au fost numiți medicamente de designer, dar sunt cunoscute și opiacee de designer (fentanil) și, mai recent, canabinoizi de designer (de exemplu, Spice). Psihoactivitatea unui medicament de designer este foarte asemănătoare cu cea a unei rude de pe piața neagră ca medicament, dar producția, distribuția, distribuția și publicitatea acestuia (de exemplu, Internetul) nu încalcă nicio lege. Eticheta de pe ambalajele atractive arată uneori o: Nu este adecvată consumului uman.

Droguri sintetice mai noi tip amfetamină H 2 amfetamină (1887, 1927) H 2 MDA (1910) H 3 CH 2 DM (1963) H MDMA (Adam) (1912) H 2 CH MBDB (1986) H MDE (Eva) (1980) ) SH 2 4-MTA (1963) Doză eficientă: 60-80 mg Doză letală: 150 mg H 2 PMA (1910) 29/42 Ujváry I. (2000) Psychiatria Hungarica 15: 641-687

Proprietăți halucinogene (H), stimulante (S) și entactogene (E) ale fenetilaminelor 3 H 4 MDMA (1912) 3,4-Metilen etilendioxi - metil amfetamină HH 2 agent de contact intractogenic intrinsec, ac, deschidere, agent de empatie MDA - dragoste/medicament îmbrățișare MDMA - sindrom marital instant; A fost folosit în psihoterapie în anii 1970 până în 1985 (până la interzicerea sa) (SUA); studiile clinice au reluat DM H 3 C (-) - MDA H 2 (+) - MDA (±) -MDA MDMA H H 2 C MBDB S E 31/42 MDMA se leagă de proteinele de transport ale serotoninei și inhibă recaptarea sinaptică a acestuia

Efectele dorite și nedorite ale MDMA SINGURA SIMPUTE ALE DOZEI SCĂZUTE Schimbări de dispoziție: euforie energie crescută, deschidere a emoției, elocvență prietenoasă, încredere în sine creșterea percepției dilatației elevilor creșterea poftei de mâncare pierderea durerii (anorexie ușoară) creșterea pierderii gurii ameţeală; insomnie * Sindromul serotoninei! 5-HT (vezi figura următoare) DOZĂ CEREBRALĂ SIMPTOME DE TOXICITATE ACUTĂ * halucinații, pierderea timpului anxietate, frică, neliniște de panică, transpirație, tremor ochi tremor (nistagmus) palpitații cardiace, hipotensiune anorexie (de zile) mahmureală psihiatrică (de zile) # Compensare: suplimente de lichide și sare neexagerate (jumătate de litru de apă pe oră v + pesmet sărat) Alte b efecte adverse efecte cronice: probleme emoționale, anxietate, depresie, lipsă de autocontrol; 5-HT probleme de gândire și concentrare, tulburări de memorie; insuficiență renală și hepatică Toleranță - nu este tipică: efectele sale cele mai dorite se diminuează odată cu frecvența de utilizare. Shulgin AT (1986) J Psychoactive Drugs 18: 291-304 32/42

Droguri la discotecă - De la MDMA Un ring de dans la masa de autopsie? (±) -MDMA H În tablete: sare MDMA HCI 60-125 mg Lorna Spinks (19) mai 2001 43 o C idiosincrasie datorită capacității reduse de metabolizare a medicamentelor? 33/42 vârf TEMPERATURĂ timp de bază (h) curba efectului MDMA (timp de admisie: 0 h) danse macabru ideal discotecă/drog de petrecere: bună dispoziție, înălțare, efect stimulator efect halucinogen ușor: susceptibilitate la stimuli externi (de exemplu muzică, lumină) Serotonină sindrom sindrom: neliniște, g, zvâcniri musculare, confuzie, stimul reflex crescut, obstrucție a gurii, transpirație, erecție, globi oculari extrem de în sus, tremurături, posibil convulsii care duc la pierderea cunoștinței

Decese legate de extaz Anglia și Țara Galilor, ianuarie 1994 - decembrie 2003 Aproximativ 340.000 de utilizatori obișnuiți (prevalența lunii trecute; date din 2002) mg/tabletă 100 80 60 40 20 31 15 25 17 20 35 Număr caz Preț, GBP/tabletă MDMA, mg/tabletă 76 78 49 48 18 16 14 12 10 8 6 4 2 GBP/tabletă 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 0 În general, 4 din 10 au folosit numai Ecstasy în monoterapie Polidrog: heroină, alcool, cocaină, amfetamine, benzodiazepine, marijuana, GHV 34/42 Schifano F et al: J Psychopharmacol 20: 456-463 463 (2006)

Consumul de extaz și pericolele asociate la absolvenții de liceu (SUA, 1996-2008) 96-200 Este dăunător să încerc singur Ecstasy de 1-2 ori? prevalență% 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Proporția da da răspunsuri% 100 prevalență lunară prevalență anuală 90 vătămare 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 0 35/42 Johnston LD și colab. (2008): Monitoring the Future 1975-200 2008, IH-IDA IDA

Ingrediente active ale comprimatelor de ecstasy confiscate Tablete Frecvență% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Amfetamină MDMA Altele mcpp Total 138 857 tablete 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 În 2005, mcpp a fost lansat! 36/42 Sursă: Raport privind situația drogurilor în Ungaria 2006 și 2008 Punctul național pentru droguri

Derivați de piperazină Noi medicamente legale asemănătoare MDMA/amfetaminei? X H H piperazină Legal X, Legal E, pastilele pep sunt controlate din 2002 în SUA, apoi în Australia și în țările UE! Nu sunt substanțe chimice de tip amfetamină! Cl H F 3 C H H mcpp serotoninergic TFMPP, Molly serotonergic BZP, A2 în principal dopaminergic mcpp: stimulant și efect serotoninergic sindrom serotoninergic! sindrom! de asemenea, inhibitorul apetitului BZP sau BZP/TFMPP combinație efect sinergic, sensibilizare! Efecte cu debut lent cu consecințe toxice palpitații, tremurături, convulsii 37/42

Acid id-hidroxibutiric (extaz lichid) STIMULARE EM! Acid 4-aminobutiric Acid γ-aminobutiric (GABA) H 2 H in vivo Acid γ-hidroxibutiric (GHV) Acid γ-hidroxibutiric (GHB) α-sare: oxibat de sodiu (Xyrem) Lichid E, Gina, Gina, Gamma HH γ α lichid incolor, cu aromă salină in vivo iv anestezic anti-narcolepsie tratamentul de retragere a alcoolului (?) supliment nutritiv supliment depresiv Efecte principale: euforie, halucinații pentru ameliorarea anxietății, amnezie (pierderea memoriei), pierderea somnului), somn 38/42 solvenți industrial (butirolactonă) H 1,4-butandiol Mod de acțiune: complex, necunoscut exact Relația doză-răspuns: 0,5 g - relaxare, inhibițiile scad 1 g - euforie 2-3 g - somn profund la doze mai mari: accident vascular cerebral, suferință respiratorie, coma Doza letală: 5-25 g H Pericol de supradozaj cerebral.

După pauză vom continua cu HALLUCIGÉEK! 39/42

Băuturi de cacao vechi și noi John S. Pemberton (1831-1888) 1888) Angelo Mariani (1838-1914, 1914, Corsica) 1863 - primul coca cider (11% EtH) 1886 1-gram1 - presupus fără cocaină - Mate de ceai cu filtru de coca