Fiziopatologia diabetului zaharat, a sindromului metabolic și a hipoglicemiei. Prof. Dr. Gyula Szabó, șef catedră, profesor

Recomandați documente

Fiziopatologia diabetului zaharat, a sindromului metabolic și a hipoglicemiei

Prof. Dr. Gyula Szabó, șef catedră, profesor

Fiziologie și biochimie Secreția de insulină inhibă producția hepatică de glucoză

Crește absorbția periferică a glucozei

Mușchi - (utilizează pr80% din glucoza postprandială)

Diabet zaharat ● Diabetul zaharat este o boală metabolică cronică caracterizată prin: ○ Scăderea secreției de insulină și/sau a acțiunii insulinei și, prin urmare, hiperglicemie. Tipuri de complicații cronice: □ Complicații microvasculare □ Complicații macrovasculare □ Cetoacidoză și comă: cetoacidoză diabetică și comă hiperosmolară necetotică □ Hipoglicemie 3

Diabet zaharat (2003-2025) 2003

80 60 40 20 0 Africa

Diabetes Atlas 2nd ed (2003) IDF

6. Principalele decese insuficiență renală

Speranța de viață ↓ 5 - 10 ani

Afectarea nervilor la 60% până la 70% dintre pacienți

Boli cardiovasculare ↑ 2x - 4x

Diabetul zaharat provoacă cele mai multe insuficiență renală și orbire, precum și cele mai multe amputări non-traumatice.

Criterii de diagnostic ● Diabetul zaharat este luat în considerare dacă ○ Concentrația de glucoză măsurată în orice moment> 11,1 mmol/l ○ Glucoza plasmatică în repaus alimentar (glucoza plasmatică în repaus alimentar - FPG)> 7,0 mmol/l ■ Foamea: fără calorii în cele 8 ore anterioare înregistrării testului

○ Nivelul de glucoză plasmatică după testul de toleranță la glucoză oral (75 g) (OGTT) (2h-PG)> 11,1 mmol/l

● Testarea confirmativă este necesară în toate cazurile

Glucoză plasmatică anormală la jeun

Corp de toleranță orală la glucoză (75 g glucoză) 2 ore glucoză plasmatică

Diabet zaharat 7,0 mmol/l

Glucoza anormală de post

11,1 mmol/l Toleranță anormală la glucoză

5,6 mmol/l Normal

7,8 mmol/l Normal

Glicemia anormală în repaus alimentar (IFG) și toleranța anormală a glucozei (IGT) ● Tranziția între metabolismul normal al glucozei și diabetul zaharat ■ Asociat cu dezvoltarea sindromului metabolic/metabolic (sindromul X sau sindromul de rezistență la insulină) ■ Factorii de risc pentru diabetul zaharat și în dezvoltarea bolilor cardiovasculare (cardio-diabetologie)

○ Creșterea glicemiei la jeun (IFG) - dacă zahărul din sânge> = 5,6 mmol/l, dar 80%) • Crește expresia transportorului de glucoză și funcția glucokinazei • Crește transcrierea genei insulinei și sinteza insulinei GLP-1 inactiv (GLP-19 -36) 40

↑ producerea insulinei β-celulare într-o manieră dependentă de glucoză (GLP-1, GIP)

Creșterea absorbției periferice de glucoză

Aportul alimentar Eliberarea hormonilor incretinici Active GLP-1 și GIP DPP-4 inhibitor

GLP-1 și GIP inactive

Celula β-insulină Reglarea mai eficientă a zahărului din sânge

↓ producția de glucagon a celulelor α dependente de glucoză (GLP-1)

Scăderea producției hepatice de glucoză

În diabetul zaharat de tip 2, se dezvoltă o afecțiune fiziologică care contribuie la dezvoltarea hiperglicemiei: scade numărul celulelor beta, scade producția de insulină și crește nivelul glucagonului.

Rezistența la insulină ↓ Absorbția glucozei

Rezistența la insulină ↑ Producția de glucoză hepatică Hiperglicemia VLDL ↑ NASH

Depunerea excesivă de grăsime în mușchi/pancreas Conținutul de lipide intramiocelulare se corelează mai bine cu rezistența la insulină decât IMC cu raportul șoldului 42 de talie și grăsimea totală. Se reduce oxidarea grăsimilor din mușchi.

Factori dobândiți • Obezitate • Sedentarism • Îmbătrânire etc.

Hiperinsulinemie Rezistență la insulină compensată Toleranță normală la glucoză Decompensare a celulelor ß Toleranță anormală la glucoză Factori genetici

Glucoza și/sau lipotoxicitatea

Toxicitatea glucozei ↑ Foamea ↓ Secreția de insulină

producerea de glucoză hepatică

Creșterea glicemiei postprandiale Spirală hiperglicemie progresivă: supraproducție de glucoză în ficat, neabsorbită de mușchi și secreție anormală a insulinei pancreatice

● Toxicitatea glucozei csökken Activitatea GLUT-4 scade ■ Transportul glucozei scade atunci când concentrația de glucoză EC este mare □ Modul dependent de insulină sau datorită efectului masei glucozei

○ Hexozamină (glucoză → glucozamină-6-P) datorită căii metabolice crescute ■ Împiedică legarea insulinei de receptor și transportul glucozei (reduce nivelul ATP)

● În faza incipientă a secreției de insulină a diabetului ↑, mușchiul oxidează grăsimea → acumularea de grăsime → se dezvoltă rezistența la insulină (scăderea capacității de ardere a grăsimilor) ● În faza târzie ↓ secreția de insulină, ↑ FFA, ↑ VLDL ○ Nu există inhibiție oxidarea mitocondriilor este îmbunătățită ■ Mecanismul Randle

○ Rezistența la insulină este îmbunătățită în continuare 45

↑ Lipoliză ↑ Mobilizare FFA

↑ Oxidarea FFA ↓ Secreția de insulină

↓ utilizarea glucozei Hiperglicemia 46

Trigliceridele sunt transportate în circulație de VLDL. În circulație, esterul colesterolului din HDL este preluat de VLDL, iar trigliceridele din VLDL ia locul esterului colesterolului în HDL. În VLDL proaspăt format, mecanismul menționat mai sus are loc între VLDL și LDL. LDL formează mici, dense, LDL. Nivelurile de trigliceride cresc din cauza transferului crescut de trigliceride. După ce esterul colesterolului pleacă, HDL este degradat și excretat de rinichi, astfel încât nivelurile de HDL vor fi scăzute

● Tulburarea metabolismului lipidic ○ FFA și TG crescute ○ Depunerea excesivă de grăsime în mușchi/pancreas ■ Depunerea grăsimii musculare este mai strâns corelată cu rezistența la insulină decât cu IMC, raportul șold-talie și grăsimea corporală totală oxidează grăsimile cu activitate subnormal de scăzută

● Toxicitate lipidică (acil-CoA gras cu lanț lung) ○ Scăderea expresiei genei GLUT-4 ○ Scăderea transducției semnalului insulinei (GLUT-4 ↓) ○ Scăderea absorbției glucozei mediată de insulină ○ Inhibarea hexokinazei (Scăderea sintezei glicogenului) gluconeogeneză ○ Ipoteza Randle: oxidarea grăsimilor afectează metabolismul glucozei

Rezistența la insulină, disfuncția celulelor ß și hiperglicemia în diabetul de tip 2 Celulele β pancreatice

Rezistența la insulină 3. Creșterea lipolizei

↑ NEFA plasmatică Scăderea producției de insulină Niveluri scăzute de insulină plasmatică 1. Creșterea producției hepatice de glucoză

2. Scăderea transportului glucozei și scăderea expresiei GLUT-4

[Adipocite mature: sensibil la insulină, stochează în mod optim grăsimile și secretă adiponectină, ceea ce crește sensibilitatea la insulină și are efecte antiinflamatorii]

Creșterea grăsimii viscerale Diferențierea preadipocitelor în adipocite mature este inadecvată

↑ IL1, IL6, TNF-α, FFA PAI-1, RAS, leptină, rezistină ↓ Adiponectină

Citokinele sunt substraturi, hormoni

Disfuncție endotelială Inflamare Rezistența la insulină

Hiperglicemie Hipertensiune arterială Dislipidemie 51

Gene și mediu Disfuncție insulară pancreatică Rezistență la insulină mușchi, grăsime, ficat

Sensibilitate anormală a glucozei

(lipsa supresiei glucagonului)

Compensare inadecvată pentru rezistența la insulină (secreție inadecvată)

Toleranță anormală la glucoză în diabetul zaharat de tip 2 52

Declanșatoare • gene de rezistență la insulină • gene responsabile de secreția de insulină • gene de obezitate

Factori de progres • Obezitate • Nutriție (dietă)/toxine de mediu • Activitate/vârstă

Decompensare a celulelor ß Hiperinsulinemie și hiperglicemie ușoară Creșterea secreției de insulină: hiperinsulinemie Rezistența la insulină 53

Curs de diabet zaharat de tip 2 Glucoză (mmol/l)

Funcția relativă a celulei ß (%)

200 150 100 50 0

Nivelurile de insulină Riscul de a dezvolta diabet

Sindrom metabolic Obezitate IGT

Leziuni microvasculare -10

Adaptat după Diabetul de bază de tip 2. Minneapolis, MN: Centrul internațional pentru diabet; 2000.

Dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2

Rezistența la insulină a fost demonstrată de ani de zile înainte de apariția diabetului zaharat de tip 2. Celulele beta compensează inițial rezistența la insulină, iar nivelurile serice de glucoză rămân în intervalul normal. Deteriorarea capacității de oxidare a grăsimilor musculare, acumularea crescută de grăsime în țesuturile periferice sensibile la insulină → rezistența la insulină ↑. Când se dezvoltă decompensarea celulelor beta și scade secreția de insulină, apare o creștere a nivelului de glucoză postprandial. Aceasta este urmată de o creștere a nivelurilor de glucoză înfometate. Creșterea concentrațiilor serice de glucoză afectează în continuare secreția de insulină și acțiunea insulinei (toxicitatea glucozei). 55

Diabet zaharat Hiperglicemie

Cantitate excesivă de FFA

Stresul oxidativ Activarea protein kinazei C.

Oxid nitric ↓ Oxid nitric ↓ ↑ Activare NF-κB ↑ Endotelină-1 Angiotensină-II ↑ Angiotensină-II ↑ ↑ Activator proteină-1 Vasoconstricție Inflamare Hipertensiune chemokină, citokină eliberare musculară netedă vasculară, creștere celulară celulară adh

↓ Oxid nitric ↓ Prostaciclină ↑ PAI-1 ↑ Factor tisular Tromboză Hipercogulare Activare trombocitară Fibrinoliză scăzută 56

Hipertensiune IGT Rezistență la insulină Hiperinsulinemie Colesterol LDL ridicat, trigliceride ridicate și colesterol HDL scăzut Obezitate abdominală Microalbuminurie Hipercoagulabilitate 57

Complicații vasculare ale diabetului zaharat Complicații macrovasculare

Creier (boală cerebrovasculară) Atac ischemic tranzitor Catastrofe cerebrovasculare Insuficiență cognitivă Cardiac (boală coronariană) Sindrom coronarian acut Insuficiență cardiacă congestivă

Membre (boli vasculare periferice) Amputarea ulcerului gangrenă

Retinopatie oculară Cataractă Glaucom

Microalbuminurie renală (nefropatie) → macroalbuminurie → insuficiență renală

Nervii (neuropatie) Autonome periferice 58

Complicații microvasculare ● Retinopatie diabetică

○ Cea mai frecventă cauză de orbire înainte de 65 de ani este diabetul zaharat ■ Formele de retinopatie diabetică

□ Retinopatie de fond sau neproliferativă □ Retinopatie proliferativă

○ Îngroșarea membranei bazale glomerulare, glomeruloscleroza ○ Cea mai frecventă cauză a rinichiului în stadiul final

○ Diabetul zaharat este cea mai frecventă cauză a amputărilor netraumatice ■ Polineuropatia distală simetrică ■ Mono-neuropatia (nervii periferici, cerebrali) ■ Neuropatia vegetativă

Retinopatie diabetică ● Retinopatie de fond sau neproliferativă - cea mai timpurie etapă a retinopatiei ○ Microaneurisme ○ Hemoragie intra-retiniană ○ Edem macular

● Retinopatie proliferativă - retinită proliferată ○ Cea mai severă - poate provoca pierderea vederii ■ Desprinderea retinei, hemoragia retinei

○ Neovascularizare - vasele de sânge pot crește în vitros

Nefropatie diabetică ● Prezența diabetului zaharat> 20 de ani - nefropatie dovedită clinic ● Microalbuminuria este primul semn de nefropatie (30-300 mg albumină/24 ore) ○ ACE și blocantele receptorilor angiotensinei pot preveni

● Nefropatie manifestă - excreție de albumină> 300 mg/24 ore ○ De obicei hipertensiune

● Poate agrava dezvoltarea și progresia insuficienței renale diabetice ○ Hipertensiune arterială ■ Sistol> 135 mmHg, diastolic> 85 mmHg

○ Tulburări ale vezicii urinare: duce la hidronefroză și infecții ○ Alte infecții ale tractului urinar și obstrucții ○ Administrarea de medicamente nefrotoxice ■ AINS, abuz analgezic cronic, agenți de radiocontrast

● Nefropatie diabetică ○ Etapa I.

■ Hiperfiltrare - hipertrofie renală, GFR cu 20-50% creștere

○ II. etapa (3-5 ani)

■ Normoalbuminurie, îngroșare GBM, GFR normal

○ III. etapa (6-15 ani)

■ Microalbuminuria - nefopopatie incipientă, acumulare mezangială, scăderea RFG

○ IV. etapa (15-25 ani)

■ Hipofiltrare - nefropatie, scăderea GFR (10 ml/min/an), proteinurie, creșterea creatininei, hipertensiune

○ Etapa V (25-35 ani)

■ Rinichi în stadiul final (GFR 340 mOsm) ○ Deshidratare severă (Pierdere medie de lichid 9 litri)

● Apar semne neurologice focale (pot imita catastrofa cerebrovasculară: deficit hemisenzorial, hemipareză, afazie, convulsii) ● Confuzie ușoară, letargie 92

În ce este diferită coma hiperosmolară necetotică de cetoacidoza diabetică? ● Trăsături fiziopatologice importante în comă hiperosmolară non-ketotică ○ Pacienții sunt vârstnici: cu vârsta de 60 de ani sau peste ○ Diureza osmotică prelungită necompensată precede dezvoltarea sa ○ Depleție mai mare a volumului ○ Acidemie (pH> 7,3) și ușurință mai ușoară ○ Mortalitate mai mare 30-50%, în principal din cauze vasculare sau infecții ○ Apare în diabetul de tip 2 ■ Adesea în forme ușoare sau nerecunoscute

Diabet zaharat 95

Monitorizarea pe termen lung a diabetului zaharat de laborator Hemoglobina A1c (HbA1c) • Glicozilarea non-enzimatică a lanțului α al hemoglobinei • Exprimată ca procent din hemoglobina totală (normal 4-6%) • Oferă informații despre nivelul glicemiei în ultimele 2- 3 luni. Aportul acut de alimente nu este afectat • Beneficiile determinării HbA1c • Reflectează obiectiv terapia și metabolismul glucozei pacientului • Nu este manipulabil pe termen scurt

Ireversibil (în săptămâni)

Baza Schiff reversibilă (în săptămâni)

Produs Amadori de ex. HbA1c

Produsul final al glicozilării, de exemplu membrana bazală 96