Insights: Diagnosticul și tratamentul tumorilor neuroendocrine ale pancreasului

Protocol profesional al Ministerului Sănătății Diagnosticul și Tratamentul Tumorilor Neuroendocrine ale Pancreasului Întocmit de: Colegiul Profesional de Gastroenterologie I. Considerații de bază 1. Plângeri/Simptome/Caracteristici generale Aceste tumori pot fi împărțite în două grupe în ceea ce privește aspectul grupului de simptome clinice: • Sunt tumori funcționale și active atunci când anomaliile clinice sunt asociate cu eliberarea crescută de hormoni. • Tumora care nu funcționează, nu este activă în absența semnelor clinice de producere a hormonilor, deși se poate recunoaște structura histologică caracteristică a tumorii endocrine din pancreas. În cazul tumorilor care nu funcționează, se poate presupune că, în ciuda caracteristicilor morfologice tipice, nu se produce o cantitate semnificativă de hormon,

și nu se dezvoltă niciun sindrom endocrin bine identificat. Aceste tumori sunt de obicei recunoscute doar târziu, tocmai din cauza lipsei simptomelor clinice. Atenția la prezența tumorii poate fi indicată prin semne de creștere a volumului, consecințe ale metastazelor sau infiltrare în împrejurimile sale. Tumorile funcționale, pe de altă parte, sunt ușor de detectat de sindromul endocrin cauzat de eliberarea semnificativă de hormoni. Caracteristicile tumorilor neuroendocrine ale pancreasului sunt rezumate în Tabelul 1. 2. Descrierea bolii 2.1. Patologie afectată de sistem (e) de organe • Tumorile neuroendocrine ale pancreasului sunt tumori epiteliale. Aceste tumori pot secreta, de asemenea, peptide care nu mai sunt produse de pancreasul adult regulat. • Metodele imunocitochimice pot fi utilizate pentru a demonstra că tumorile endocrine ale pancreasului conțin o varietate de hormoni, inclusiv cei fără simptome clinice asociate.

afișat. • Nu este clar ce reglare, în ciuda prezenței imunochimice a mai multor hormoni, duce la un singur tablou clinic legat de hormoni și la asimptomatic endocrin complet în tumorile care nu funcționează. • Tumorile neuroendocrine ale pancreasului sunt tumori cu creștere lentă. Speranța de viață a pacienților este de obicei determinată de mărimea tumorii. Mărimea tumorii (> 2 cm), rata de proliferare (> 2%) și prezența invaziei vasculare influențează și prognosticul tumorii. Tumorile maligne sunt primele care metastazează ganglionii limfatici și ficatul din jur. Apare în oase numai în stadiile târzii ale bolii, iar metastazele pulmonare și cerebrale sunt foarte rare. • • • • • • • • Datorită progresului lent al tumorii, lipsei trăsăturilor caracteristice și a valorii limitate a examenului histologic, separarea tumorilor benigne și maligne este în multe cazuri numai

posibil pe baza monitorizării pe termen lung a pacientului. Tumorile GEP pot fi împărțite în tumori benigne, precare (care rămân benigne și/sau pot deveni maligne mici), maligne mici și mari. Clasificarea se bazează pe diferențierea țesutului, dimensiunea, răspândirea în țesuturile înconjurătoare și invazia vasculară. Markeri imunohistochimici: cromogranină, sinaptofizină. Mai mult de 5 forme mitice/10 HPF, Ki-67 (> 2%) pot indica malignitate. Cu toate acestea, semnificația diferitelor leziuni oncogenetice nu a fost încă suficient demonstrată. Granulele de secreție de miez dens, care indică diferențierea endocrină a celulelor, pot fi de obicei detectate prin microscopie electronică. Activitatea hormonală, care este, de asemenea, asociată cu simptome clinice, nu se corelează cu dimensiunea tumorii. În diagnosticul de segregare histopatologică se iau în considerare următoarele: solid și papilar

neoplazie, carcinom cu celule acinare, hiperplazie localizată a insulelor și proliferare extinsă a insulelor (nesidioblastoză și pancreatită cronică). Tumorile mixte endocrin-exocrine trebuie deosebite de tumorile neuroendocrine adevărate, deoarece comportamentul lor este determinat de componenta exocrină. 3. Incidența/Prevalența/Morbiditatea/Mortalitatea în Ungaria/Vârsta tipică, sexul apare ca parte a sindromului. • Tumorile endocrine sporadice sunt cele mai frecvente în deceniile a IV-a și a V-a de viață, dar au fost descrise și tumori care s-au dezvoltat la copii și vârstnici. Mediul social și economic și etnia pacienților nu influențează frecvența tumorii, dar există o diferență între sexe,

este mai frecvent la femei. Tumorile sunt de obicei solitare, dar apar și tumori multiple, în special în gastrinoame. • Cu toate acestea, tumorile neuroendocrine ale pancreasului ca simptom al sindromului de neoplazie endocrină multiplă sunt localizate în principal multiplex, de obicei în copilărie și la vârsta adultă timpurie la ambele sexe, în proporții egale. Sindromul MEN-1 apare cu alte tulburări endocrine fără legătură cu afectarea pancreatică. Datele ilustrative privind incidența tumorilor GEP sunt rezumate în Tabelul 2. Tabelul 2 Incidența tumorilor GEP Prevalența insulinei carcinoide (la 1 milion de locuitori) Incidența (la 1 milion de locuitori/an) 2–10 0,4–0,9 2–5 necunoscute Gastrino ma VIPoma Altele 0,1–0, 4 necunoscute 0,1 0,2 necunoscute necunoscute Glicagonoma cunoscută din 1946, 100 de cazuri raportate până acum Somatostatinom cunoscut din 1977, 48 de cazuri raportate până acum

(pancreas/intestin = 27/21) GRFoma este cunoscută din 1982, până în prezent 4 cazuri II. Diagnostic 1. Teste de laborator Caracteristici generale ale producției de hormoni în tumorile endocrine pancreatice • Tumorile pot produce mai mulți hormoni în același timp, dar simptomele clinice sunt cel mai adesea determinate de supraproducția predominantă a unui hormon. • Nivelurile hormonilor plasmatici determinate prin imunoanaliză nu reflectă întotdeauna activitatea biologică. Metode de diagnostic de laborator • Detectarea anomaliilor metabolice (zahăr din sânge, sodiu seric, potasiu, calciu, acid acid). • Detectarea supraproducției hormonale (prin metode de imunotestare): - Determinarea concentrației serului/urinei de hormon bazal. - Teste de provocare: insulinom: test de foame de 72 de ore (specificitate și sensibilitate ridicate); gastrinom: test de perfuzie cu calciu, test de secretină (specificitate și sensibilitate reduse); somatostatinom (test de perfuzie cu calciu, test de pentagastrină

[precizie exactă necunoscută]). Testele pentru diagnosticarea tumorilor endocrine pancreatice sunt de obicei disponibile în cele mai aglomerate centre domestice • Insulină, peptidă C; cromogranină; calcitonină, PTHrP; gastrină; enolaza specifică neuronului; ACTH; VIP 5-H1AA; GH, IGF-I (disponibilitatea multor teste hormonale este îngreunată de apariția foarte rară a tipului tumoral, de exemplu glicagonoma, somatostatinom). Metode de utilizare clinică a testelor hormonale în caz de suspiciune de tumoră neuroendocrină • Analiză țintită: o analiză țintită cu determinarea unor hormoni în funcție de simptomele clinice. • Determinarea extinsă: determinarea unei game largi de hormoni indiferent de simptomele clinice (de ex. Profilul GEP: VIP, gastrină, calcitonină, somatostatină, PP, motilină, GIP, PHM, neurotensină, glucagon, insulină, cromogranină, NSE); dezavantaj: foarte scump. Factori care interferează cu evaluarea testelor hormonale • Medicamente: - inhibitori ai secreției acide:

gastrină ↑ - aspirină, acetaminofen: 5-HIAA ↑ - laxativ: PP ↑, VIP ↑ - androgeni: glucagon ↑ • Boli și afecțiuni asociate: - infecție severă, diabet zaharat, foamete, hipoglicemie: glucagon ↑ - hiperglicemie familială: - pancreatită: PP ↑ - vagotomie: gastrină ↑ - insuficiență renală: PP ↑, gastrină ↑, glucagon ↑ • Condiții pentru colectarea sângelui/colectarea urinei (degradare, prevenirea proteolizei necesară). 2. Studii de imagistică • Tumorile care nu funcționează sunt de obicei de dimensiuni mai mari. Poate apărea degenerescența chistică centrală, necroză, dintre care 20% conțin calcificare, în principal zone hipervasculare la periferie. • Este important să le deosebim de alte procese volumetrice din pancreas, cum ar fi adenocarcinomul ductal, adenomul microchistic, tumoarea metastatică, neoplazia solidă și papilară, sarcomul, limfomul. • Atât funcționale, cât și nefuncționale

în cazul tumorilor funcționale, stadializarea este o funcție importantă a metodelor imagistice. • În cazul tumorilor funcționale, gastroenterologul pune diagnosticul, radiologul este responsabil pentru determinarea localizării tumorilor. O serie de tehnici imagistice sunt disponibile pentru localizarea și caracterizarea tumorilor. • Cel mai frecvent tip de tumoare funcțională este insulinomul. Gastrinomul este de obicei o formulă omogenă mică, posibil doar de câțiva mm, deci este adesea foarte dificil de detectat. Localizarea este și mai dificilă în procesele extrapancreatice și multiplex. • Ecografia abdominală, care este prima metodă de imagistică din Ungaria, are o precizie diagnostic scăzută (25-60%) pentru tumorile mici, 20-75% sensibilitate pentru insulinoame și 20-30% pentru gastrinoame. • Ecografia endoscopică este utilă în special pentru tumorile mici, cu o sensibilitate semnificativă de 77-94% și o specificitate de peste 90%. În coada pancreatică

cu toate acestea, în tumorile sensibile, sensibilitatea sa scade la 38%. • Rata de detectare CT (spirală) pentru insulinoame și gastrinoame este de 30-75%. Acestea prezintă acumularea de contrast caracteristică în faza arterială timpurie. • RMN oferă informații suplimentare importante pentru caracterizarea tumorii. Folosind un agent de contrast, vascularizația tumorii este mai sensibilă decât CT în detectarea metastazelor hepatice. Tumorile mici sub 2 cm au o sensibilitate de 85% și o specificitate de 100%. • Citologia de aspirare cu ac subțire ghidată prin imagistică permite diagnosticarea precisă în faza preoperatorie. • Ecografia abdominală poate fi considerată ca o examinare de bază în algoritmul de examinare. Acesta este de obicei urmat de CT sau ultrasunete endoscopice, care este recomandat în special pentru detectarea tumorilor CT-negative. Datorită sensibilității semnificative a recomandărilor internaționale în caz de suspiciune clinică, RMN este recomandată ca primă metodă imagistică,

sau după CT negativ sau ambiguu. Cu toate acestea, sensibilitatea semnificativă poate fi realizată numai cu echipamente și tehnici de ultimă generație. După demonstrarea unei producții crescute de hormoni, recomandările internaționale sunt printre primele care menționează scintigrafia octreotidă. 3. Teste diagnostice suplimentare • Ecografia intraoperatorie este mai sensibilă decât orice altă metodă preoperatorie, 75-100%. Este cel mai precis în detectarea focarelor intrapancreatice. • Scintigrafia octreotidă este utilizată pentru a detecta tumorile cu receptori de somatostatină și pentru a căuta metastaze. Sensibilitatea sa este peste 95%, în special în procesele metastatice. • Metodele angiografice tradiționale au fost recent retrogradate pe plan secundar, cu ajutorul testului de stimulare arterială selectivă (SAST), în care se dă un secretagog hormonal și apoi se determină concentrația hormonală. Minimal invaziv,

metoda sensibilă, siguranța loviturii 90%, sensibilitatea 77-94%. • SAST poate fi utilizat pentru a detecta tumorile mici atunci când alte metode imagistice sunt negative sau incerte. Efectuarea mai multor metode împreună îmbunătățește securitatea loviturilor, dar crește și costurile. Dacă examinările radiologice preoperatorii sunt negative, dar imaginea clinică este clară, examinarea cu ultrasunete intraoperatorie va ajuta la detectarea tumorii și a altor focare suplimentare. III. Tratament A) TRATAMENT NON-MEDICAL - B) TRATAMENT MEDICAL Medicație recomandată • În tratamentul tumorilor neuroendocrine, scopul este îndepărtarea chirurgicală a tumorii. Tratamentul conservator este justificat atât pentru eșecul chirurgical, cât și pentru tumorile metastatice. Deoarece aceste tumori cresc de obicei încet, prognosticul bolii nu este în primul rând întinderea tumorii, ci capacitatea de a metastaza și hormonul produs.

leziuni ale țesuturilor și organelor. • În tumorile active, funcționale, tratamentul paliativ non-chirurgical este destinat reducerii acestor efecte hormonale, reducerea numărului de celule tumorale (embolizarea hepatitei, chimioterapie) sau inhibarea secreției și acțiunii hormonale (analogi de somatostatină, interferon și alți inhibitori specifici hormonilor). • Deoarece eficacitatea chimioterapiei, deși variabilă în funcție de tipul tumorii, este în general scăzută, octreotida analogă a somatostatinei a devenit cel mai important instrument pentru îngrijirea paliativă. • Octreotida sa dovedit a fi eficientă în toate tumorile neuroendocrine funcționale și în sindroamele carcinoide, cu excepția somatostatinomului prin inhibarea secreției de hormon produsă de tumoră. Dacă tumora are un receptor de somatostatină (80% din cazuri), octreotida, pe lângă faptul că oferă o calitate a vieții acceptabilă, simptomatic pe termen lung

De asemenea, îmbunătățește semnificativ prognosticul bolii prin încetinirea dezvoltării leziunilor de organe consecvente. Cu utilizarea unui preparat de depozit cu acțiune îndelungată, tratamentul este bine tolerat de pacienți. Dacă activitatea hormonală a tumorii nu poate fi demonstrată, dar semnele morfologice ale tumorii sunt clare și poate fi detectat și un receptor de somatostatină, administrarea octreotidei este justificată pentru a afecta creșterea și metastaza tumorii. Opțiuni de tratament conservator pentru tumorile active funcționale • Insulinom - dietă (mese multiple, dietă care conține carbohidrați cu absorbție lentă); - streptozotocină și doxorubicină/5-fluorouracil; - octreotidă (50% eficientă); - diazoxid. • Gastrinom - inhibitori ai pompei de protoni. • VIPoma - înlocuirea fluidelor și electroliților; - streptozotocină și 5-fluorouracil/doxorubicină; - octreotidă; - zinc (afectează numai simptomele pielii). • GRFoma - octreotidă.

• Sindromul carcinoid - octreotidă; - interferon; -. chimioembolizarea hepatică (doxorubicin-iopamidol) în antibiotice cu spectru larg și protecție octreotidică. C) TRATAMENT CHIRURGICAL Chirurgie • În cazul tumorilor neuroendocrine localizate în sau în jurul pancreasului, pe lângă mobilizarea atentă și palparea pancreasului în timpul explorării, acesta poate fi efectuat cu un fundal de diagnostic intraoperator. • Chirurgia pancreatică poate implica enucleație, rezecție pancreatică proximală sau distală. • Tipul de intervenție chirurgicală este influențat de dimensiunea și localizarea tumorii. Aprovizionarea suprafeței de rezecție este determinată de relația cu linia Wirsung, care poate include diverse intervenții chirurgicale de drenaj (pancreaticogastrostomie, pancreaticojejunostomie) sau închiderea suprafeței de rezecție cu un bloc terminal polisorb. • În caz de enucleație superficială, dezvoltarea directă a fistulei pancreatice este indicată de octreotidă profilactică și parenterală

hrănirea poate preveni. • • • Pentru tumora non-pancreatică, este necesară examinarea atentă a regiunilor peripancreatice, peretele duodenal. În acesta din urmă, transiluminarea endoscopică este un ajutor foarte eficient. În cazul unei tumori carcinoide, îndepărtarea radicală a tumorii este sinonimă cu rezecție de amploare variabilă, care în cazul semnalelor maligne invazive include chiar și rezecție radicală, subtotală. Formele maligne de tumori neuroendocrine provoacă metastaze la distanță, în principal hepatice. De asemenea, ar trebui să încercăm să le îndepărtăm în timpul operației, deoarece în cazul tumorilor endocrine, reducerea volumului tumorii influențează succesul tratamentului ulterior adjuvant (citostatic, octreotidic). ARC. Reabilitare V. Îngrijire VI. Bibliografie VII. Anexă Alte observații În Ungaria, din 1999, Registrul național al tumorilor gastro-entero-pancreatice (GEP) a înregistrat GEP notificat

cazuri tumorale. Valabilitatea protocolului profesional: 31 decembrie 2008.