Fiziopatologia nutriției. Prof. Dr. Gyula Szabó, șef catedră, profesor

Fiziopatologia nutriției Prof. dr. Gyula Szabó, șef catedră, profesor

Fiziologie nutrițională N. vagus afferens Tensiune nutritivă 2

Regulatori periferici ai nutriției I. Hormonii din țesutul adipos 1. Leptina (leptos slab) Are efecte atât asupra sistemului nervos periferic, cât și central. Cantitatea de leptină circulantă este proporțională cu cantitatea de grăsime.Efect periferic: angiogeneză, reglarea funcției imune (timopoieză, stimulare a citokinei Th 1) Semințele N ARC, PVN și VMN reduc aportul de alimente și eliberarea de energie (efect anorexic) îmbunătățește activitatea POMC/CART Eliberarea POMC α-msh: α-msh inhibă aportul de alimente; eliberarea de energie CART inhibă consumul de alimente; eliberare de energie 3

Inhibă activitatea NPY/AgRPneuronilor orexigenici Dacă nivelurile de leptină sunt scăzute, foamea crește, aportul de alimente crește și metabolismul scade Nivelurile de leptină sunt scăzute: pierderea în greutate a foamei și inflamația anorexiei nervoase, febră Nivelurile de leptină sunt ridicate în receptorul obez și tulburări de transducție (rezistență) Tulburări de transport ale leptinei prin bariera hematoencefalică Gena leptinei este o genă economisitoare: stochează energie pentru perioadele de nevoie 4

2. Adiponectina Reglează homeostazia energetică Crește sensibilitatea la insulină Scade expresia moleculelor de adeziune dependente de TNF-α Nivelurile de adiponectină cresc odată cu scăderea în greutate și scad cu obezitatea 3. Rezistența Nivelurile de rezistină scad odată cu scăderea în greutate; crește rezistența la insulină în obezitate și contribuie la dezvoltarea diabetului zaharat 5

II. Hormoni pancreatici 1. Insulina, la fel ca leptina, este un regulator pe termen lung al gospodăriei energetice. Receptorul de insulină intră în creier prin transportul mediat. Receptorul de insulină din n ARC inhibă expresia NPY/AgRP și exercită astfel efectul său anorexic (reduce consumul de alimente și greutatea corporală) Concentrația plasmatică a insulinei depinde de sensibilitatea la insulină periferică. Sensibilitatea la insulină depinde de depozitele de grăsimi și de distribuția acestora. Scăderea sensibilității la insulină este asociată cu dezvoltarea obezității și a diabetului zaharat 6

2. Polipeptida pancreatică (pp) Produce: pancreatic, colon și rect PP periferic pătrunde în sistemul nervos central prin organele circumventriculare; Legarea receptorului Y4 reduce NPY hipotalamic, expresia orexinei reduce aportul de alimente și greutatea corporală PP administrat sistemului nervos central are efectul opus (mecanism.) 3. Amilina Reduce aportul de alimente, golirea gastrică în sistemul nervos central, receptorii în sistemul central sistemul nervos, sistemul limbic al zonei) prin 7

N. vagus afferens Tensiune nutritivă Semnal de adipozitate Cantitatea de hormon circulant este proporțională cu cantitatea de grăsime 8

III. Hormoni gastrointestinali 1. Grelină Pe lângă sistemul nervos central, este produs în partea proximală a GI (stomac, duoden, ileon, cec și colon) Crește nivelurile de hgh, ACTH și prolactină Singurul hormon orexigenic circulant. Crește pofta de mâncare (stimulează semnalizarea în NPY și AgRPneuroni) Crește nivelurile endocannabinoide hipotalamice Nivelurile de grelină plasmatică prezintă modificări diurne; scăderea postprandială a nivelurilor de grelină În anorexie, grelina plasmatică se normalizează în obezitate Grelina plasmatică scade la persoanele obeze, dar crește după scăderea în greutate indusă de dietă 9

Mic dejun Prânz Cină Nivel de grelină plasmatică (pg/ml) Greutate normală Obeză Răspuns adaptiv pentru a preveni supraalimentarea (cu excepția: sindromului Preder-Willi sau mai sensibil la grelină Timp 10

2. Colecistochinina (CCK): semnalul de sațietate A este produs în duoden și inhibă aportul de alimente în n. prin șobolanii vagi ai receptorului CCK șobolanii devin obezi 3. Peptida YY 3-36 (PYY 3-36) NPY omologă la ambele capete Tyr PYY 3-36 apare în partea distală a tractului GI: ileon, colon și rect (produs de Celule L) Efect periferic: reduce golirea gastrică, secreția de suc pancreatic și gastric; îmbunătățește absorbția de lichide și electroliți în ileon; reduce aportul de alimente și greutatea corporală PYY circulant a n. ARC și legarea trunchiului cerebral vag (receptorul Y2) afectează aportul de alimente Inhibă NPY/AgRP și stimulează celulele POMC/CART 11

Produse ale hormonului pre-proglucagon 4. Oxyntomodulin Produs de celulele L intestinale, reduce aportul de alimente Are, de asemenea, un efect al sistemului nervos central 5. Peptida-1 de tip Gucagon (GLP-1) Produsă de celulele L intestinale, dar apare și în pancreas și regulatorul de homeostazie al energiei trunchiului cerebral GLP-1 inhibă aportul de alimente și creșterea în greutate Efectul incretinei: mărește insulina și reduce glucagonul 12

Nutriție Cavitate orală GHS-R ASIC 3 OB-Rb Tensiune grelină Leptină stomac CCK 1 -R CCK Duoden 5-HT 3 -R Glucoză Y 2 -R 5-HT Proteină grasă PYY 3-36 Ileum Jejunum GLP1-R GLP-1 Colon Rectum ASIC 3 -canal de detectare a acidului 3 Receptorii de expresie aferenti vagi 13

Cortexul prefrontal Țesutul adipos Tractul gastro-intestinal Vagus afferens Trunchiul cerebral LHA hiptalamus lateral VMN n. ventromedialis DMN n. dorsomedialis TVA n. paraventricularis ARC n. arcuatus 14

Reglarea sistemului nervos central al nutriției I. Regulatorii hipotalamici ai nutriției Nucleusarcuatus (nARC) 1. Neuropeptida Y a sistemului Orexigenic (NPY) În ARC, NPY crește cu peptida asemănătoare agouti (AgRP) la cele mai înalte niveluri de orexigen:, leptină, insulină și PYY 3-36 scad expresia NPY și AgRPco cu 95% NPY acționează asupra receptorilor Y1 și Y5 15

2. Sistem anorexigenic Sistem melanocortin POMC și produsele sale (α-msh, ACTH etc.) Expresia hipotalamică POMC este determinată de starea nutrițională: nivelurile POMC scad în timpul foametei; leptinic PYY 3-36 stimulează expresia POMC/CART Receptorul melanocortinei în PVN [MC-3R și 4R] Antagonistul endogen al receptorului melanocortinei: AgRP 16

Sistemul melanocortinei: peptida asemănătoare Agouti este un antagonist al receptorului MC-4 Absorbția energetică scade Nucleusarcuatus POMC Transcriptul reglementat de cocaină și ampetamină Nucleus arcuatus NPY Peptida asemănător Agouti Țesutul adipos Depozitarea energiei scade 17

Transcript reglementat de cocaină și ampetamină (cărucior) Un neurotransmițător peptidic din n ARC care inhibă aportul de alimente Nivelurile cresc atunci când se administrează amfetamină sau cocaină, probabil acest lucru poate explica efectul de suprimare a poftei de mâncare a celor doi agenți ca mediator al semnalului de satietate al leptinei. Nivelurile CART scad în timpul lipsei de alimente, dar administrarea periferică de leptină crește 18

II. Alte funcții hipotalamice legate de PVN Integrarea și transmiterea semnalului NPY/AgRPmelanocortină către alte zone cerebrale Sistem endocrin: CRH, TRH, OXT, AVP Liposucție de stimulare a receptorului serotoninei DMN Se găsesc multe terminale NPY și α-msh de la narc Leziune: hiperfagia VM conține sensibile neuroni ai glucozei, histaminei, DA, 5-HT și GABA Leziune: hiperfagie și obezitate 19

Hipotalamusul lateral Neuropeptidele origenice conțin: hormonul de concentrare a melaninei Orexina-A (hipocretina) este mai puțin eficientă decât înainte, dar afectează somnul Este legată de întregul sistem nervos prin căile sale de ieșire și de intrare Leziunea: reduce greutatea corporală 21

Procese cognitive Planul de acțiune Procesul de achiziție a alimentelor Urme de memorie: recompensant, pedepsitor Cortexul frontal Front Răspunsul motor Reglarea proceselor fiziologice complexe legate de nutriție Țesutul adipos Trunchiul cerebral Tractul gastrointestinal Vagus afferens

III. Relația dintre nutriție și sistemul de creștere a recompenselor creierului Opioide Administrarea locală de opioide crește aportul de alimente preferat (zaharoză și grăsimi) Antagonistul opioid reduce endocanabinoizii Endocanabinoizii în PVN cauza orexigenică și scade sensibilitatea la insulină Antagonistul receptorului CB 1 (Rimonabant) are efectul opus Antagonistul opioid reduce efectul 23

Reglarea nutriției trunchiului cerebral (reglarea pe termen scurt) GLP-1 este un regulator al trunchiului cerebral al energiei Administrarea inhibă aportul de alimente și creșterea în greutate 24

Substanțe origenice Substanțe anorexigenice 25

Reglementare pe termen lung Apetit Reglementare pe termen scurt Satisfacție 26

Rezumat Reglarea homeostaziei greutății și energiei: centre de alungire hipotalamice și ale trunchiului cerebral Homeostazia energetică pe termen lung (apetitul și eliberarea de energie) este reglată de hipotalamus (centrul adipozității) Depozitele de grăsime sunt detectate și reglate de către leptina circulantă și nivelurile de insulină R) regulator (centrul satietății) ) -centre-creier-traheal Semnalele de saturație din stomac ajung la hipotalamus prin creierul alungit și se integrează cu cele din depozitele de grăsime. Efectori: CCK, GLP-1, ghrelinstb 27

Pierderea în greutate Creșterea în greutate 28

Reglare mai puțin tolerantă în caz de scădere în greutate Activarea neuropeptidelor orexigenice (anabolice)/inhibarea neuropeptidelor anorexigenice (catabolice) Stimulează: insulină, leptină și grelină Crește NPY/AGRP și scade sistemul de melanocortină care semnalizează echilibrul energetic normal

Mecanismul de reglementare tolerant în creșterea în greutate Stimularea neuropeptidelor anorexigenice/inhibarea neuropeptidelor orexigenice Scăderea NPY/AGRP și creșterea semnalizării sistemului melanocortinei Dezvoltarea echilibrului energetic negativ Se dezvoltă până la starea normală Mecanismul de reglementare tolerant Creșterea greutății corpului în energie Punctul de referință al greutății corpului la domiciliu și nivelul de leptină (leptină rezistență (?)) (procesul este similar cu rezistența la insulină dobândită) obezitatea se dezvoltă 30

La echilibrul energetic, neuropeptidele anorexigenice sunt activate/orexigenul inhibat de aportul alimentar Stimulează cantitatea fiziologică de insulină și leptină din circulație 31

Bilanț energetic Activitate fizică Ficat 27% Creier 19% Mușchi 18% Rinichi 10% Inimă 7% Altele 19% Termogeneză termogeneză postprandială efect termic v. efect dinamic specific Metabolism metabolic (BMR) 32

Factori de metabolism care influențează metabolismul 1. Vârsta 2. Termogenia nutriției (efectul dinamic al proteinelor) 3. Temperatura corpului 4. Înfometarea, malnutriția 5. Efectele hormonale 6. Efectele psihice, emoționale 7. Ritmul circadian, somnul 8. Plăcerile -1.66 Kcal/m 2/oră/10 ani Vârstă (ani) 33

Determinarea masei de grăsime corporală Măsurarea grosimii pliului pielii - determinarea grăsimii subcutanate (eroare 3-3,5%) Analiza impedanței bioelectrice Indicele de masă corporală IMC 34

Definiția grăsimii Definiția acumulării de grăsime în țesutul adipos Obezitatea este recunoscută ca o boală separată din 1984 Definiție: indicele de masă corporală (IMC = kg/m 2) Neadecvat pentru sportivi pentru culturisti 20-25 IMC ideal 25-29,9 IMC supraponderal În conformitate cu Definiția OMS, obezitatea este dacă indicele de masă corporală> 30 kg/m 2 30-34,9 = Grăsime I (ușor grasă) 35-39,9 = Grăsime II (grăsime severă) 40 sau mai mult = Grăsime III (anormal de grăsime) 35

Greutate Înălțime Greutate corporală (kg) Indicele greutății corporale = 2 [Înălțime (m)] Obezitate extremă Obezitate Supraponderală Normal Subnutrit 36

Factori implicați în dezvoltarea obezității I. Tulburări de origine genetică Moștenirea afectează numărul de celule adipoase, depozitarea grăsimilor și activitatea metabolică - factori genetici cca. 60-80% sunt responsabili pentru acest lucru. Părinții grași au un copil care este gras, chiar dacă cresc cu părinții adoptivi Gemenii au aproape aceeași greutate corporală, indiferent dacă cresc împreună sau separat 38

1. Defecte monogenice Leptin-Related Leptin Gene Disorder (Recessive) Homozigot (mutație framehift, codon de oprire timpurie; sau mutație missense) și formă heterozigotă cunoscută Receptor de grăsime cu debut precoce transmembranar sau intracelular Nivel normal de leptină 10 x Obezitate cu debut precoce ( deprivare alimentară: agresivitate) Hipogonadism scăzut, hipotiroidism Funcția normală a axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal 39

Ambii șoareci nu au gena leptinei (ob/ob) și nu produc leptină la animalele obeze; animalul din dreapta primește zilnic o injecție cu leptină. 40

Mutație pro-opiomelanocortină (POMC) legată de POMC (recesivă) Obezitate Activitate suprarenală scăzută Păr roșu, piele deschisă (α-msh nu afectează MC1-R) Mutație hormon convertaza 1 prohormon (PC-1) (recesiv) Mutație compusă heterozigotă: nivel ridicat de proinsulină P Grăsime Hipadrenalism, hipogonadism Mutația receptorului melanocortinei-4 (MC-4) (dominantă) Cea mai frecventă formă (0,5-1% adulți, 6% copii obezi) Grăsime, creștere ridicată Funcția gonadală suprarenală normală Alte mutații genetice Diferențierea adipocitelor mutația factorului mutația receptorului activat de proliferatorul Peroxisomului (PPAR-γ) 41

2. Defecte poligenice Aproximativ 25 de situri și sute de markeri genetici pot fi asociați cu obezitatea genomului uman Gena angiotensinogenă (M235T) la femeile obeze (a doua generație) Gena GABA Gena UCP-1 în țesutul adipos maro 3. Obezitatea genetică congenitală Prader- Sindromul Willis (15 cromozomi) Niveluri ridicate de grelină, obezitate, hipogonadism primar, retard mental, anomalii craniofaciale Sindromul Bardet-Biedl Obezitate, retinită pigmentară, polidactilia, retard mental, hipogonadism, insuficiență renală Genele BBS codifică proteina BBS ? 42

II. Obezitate neuroendocrină Traumatism hipotalamic, tumoră, inflamație Hipotiroidism Grăsime, Mixedem, Intoleranță la frig, Tensiune arterială scăzută Sindrom Cushing Gât bizon, Acnee, Hipertensiune, Vergeturi Rezistență la insulină, Sindromul ovarului polichistic Irregularitate sau viceversa 43

Lipsa GH și a steroizilor sexuali Creșterea ușoară în greutate datorată îmbătrânirii Tulburarea axei hipotalamo-hipofizare crește nivelul grăsimilor și scade masa musculară (sarcopenie) GH scade odată cu vârsta Suplimentarea cu GH și nivelurile normale de IGF-1 mai puține grăsimi, mai mult țesut slab Modificări ale nivelului de hormoni steroizi Nivelul de cortizol crește la ambele sexe Testosteronul scade la bărbați Estrogenul scade la femei 44

III. Obezitate datorată reacțiilor adverse la medicamente Terapie pe termen lung cu glucocorticoizi Antiepileptice (gabapentină, valproat) Agenți antidiabetici (insulină, sulfoniluree) Antipsihotice (clozapină) Antidepresive (inhibitori MAO și antidepresive triciclice) IV. Alt motiv după renunțarea la fumat Stil de viață sedentar: TV/computer, jetoane Obiceiuri alimentare Alimentație excesivă: bombe energetice (fast-food, băuturi răcoritoare cu fructoză) 45

Nauru (Micronezia, Oceania) Într-o generație, 2/3 din populație a devenit obeză și 1/3 au avut diabet zaharat; în prezent, 50% din populație (gena de economisire) Guru Walla (Camerun): obezitate premaritală (19 kg în 5 luni) femeile în vârstă care fac diete pentru totdeauna Mâncătorii noaptea Deprimat sezonier Persoanele cu studii inferioare sunt mai susceptibile de a fi obezi 46

Tipuri de obezitate Adipocite mari, rezistente la insulină Antilipoliză mediată de insulină Receptori adrenergici Lipoliză mediată de catecolamină Adipocite proinflamatoare care produc citokine (ateroscleroză) Adipocite mici receptive la insulină Receptori adrenergici Risc ridicat

Obezitate viscerală Obezitate subcutanată Suprafață de grăsime viscerală: 146 cm 2 Suprafață de grăsime viscerală: 60 cm 2 Suprafață de grăsime subcutanată: 115 cm 2 Suprafață de grăsime subcutanată: 190 cm 2 49

Obezitate de tip măr (masculin/android) Poate apărea în principal la bărbați, dar și la femei Obezitatea localizată în principal la nivelul abdomenului este grasă visceral. Coapsele nu înseamnă atât de mult. risc cum ar fi obezitatea în formă de măr Aceste celule adipoase absorb ușor grăsimea, dar au dificultăți în eliberarea ei 50

IMC> 30% din populația SUA 1991 1996 2003 2007 Nu există date disponibile