Inhibarea inhibiției apoptozei - se concentrează pe MCL1 eLitMed

Apoptoza

Fenomenul apoptozei a fost descris pentru prima dată în 1972 de John Kerr, Andrew Wyllie și Alastair Currie (1), iar termenul de apoptoză a apărut și el în acest articol. Utilizarea cuvântului a fost sugerată patologilor de către profesorul lingvist grec James Cormack, spunând că termenul care se referă la frunzele care cad în toamnă era deja folosit în medicina greacă.

Cu toate acestea, interesul pentru fenomenul apoptozei a început cu adevărat abia în anii 1990, când a devenit clar că funcționarea anormală a procesului joacă, de asemenea, un rol fundamental în dezvoltarea multor tumori umane. Robert Horvitz, Sydney Brenner și John E. Sulston au primit, de asemenea, Premiul Nobel pentru fiziologie și medicină în 2002 pentru explorarea reglării genetice a apoptozei.

În 2012, cercetătorii maghiari au obținut rezultate prin stimularea apoptozei în oncologie. După cum a raportat Gyula Kulcsár și colab. În Jurnalul Internațional al Cancerului din 2012 (2) - un amestec de aminoacizi, vitamine și alte substanțe promovează apoptoza și inhibă apoptoza celulelor tumorale prin stimularea potențialului membranei mitocondriale și blocarea celulelor care se divid în faza G1 divizarea lor.

Membrii așa-numitei familii de gene și proteine Bcl-2 sunt responsabili pentru reglarea apoptozei (Bcl-2: limfom 2 cu celule B), dintre care unii stimulează moartea celulelor (de exemplu BAX, BAK), în timp ce alții (de exemplu, Bcl -X, Bcl-2, MCL1). Când proteinele proapoptotice și antiapoptotice sunt în echilibru, procesul morții celulare funcționează corect în organism, cu toate acestea, unele celule și tumori infectate cu virusuri găsesc o modalitate de a stimula procesele antiapoptotice: virusul Epstein-Barr de ex. codifică o proteină anti-apoptotică similară cu Bcl-2, iar unele leucemii și limfoame măresc producția proprie de Bcl-2 din organism.

Inhibarea inhibiției apoptozei

În timpul inducerii apoptozei, proteinele pro- și anti-apoptotice interacționează între ele: domeniul BH3 al proteinelor pro-apoptotice se leagă de proteinele anti-apoptotice, prevenind astfel inhibarea apoptozei. Astfel, domeniul BH3 stimulează moartea celulelor, iar cercetătorii în medicamente experimentează de ceva timp dezvoltarea unui agent antitumoral BH-3-mimetic. Molecula candidat la medicament, dezvoltată acum sub conducerea lui András Kotschy, are un astfel de efect mimetic BH-3 și, spre deosebire de agenții anteriori cu mecanisme similare, își realizează efectul fără a provoca autorizarea efectelor secundare pentru a trata un tip de leucemie). În plus, noul medicament, cunoscut în prezent ca S63845, a fost demonstrat in vitro și in vivo în studiile pe animale ca fiind eficace nu numai în leucemie, ci și în limfom, mielom multiplu și multe tumori solide.

Așa cum este raportat de András Kotschy și colab. În Nature (), există o serie de tumori în care proteina MCL1 (leucemia celulară mieloidă 1), care inhibă moartea celulelor, este supraexprimată, cum ar fi de ex. leucemie mieloidă acută, limfoame cu celule B, limfoame cu celule T, mielom multiplu, anumite tipuri de cancer mamar și cancere pulmonare cu celule mici, însă nu a fost dezvoltată nicio moleculă mimetică BH-3 care să se lege de această proteină. S63845, dezvoltat de Kotschy și colab., Este primul inhibitor selectiv și, în plus, puternic al MCL1 cu un mecanism de acțiune mimetic BH-3. S63845 se leagă de proteina MCL1 umană cu o afinitate de douăzeci de ori mai mare decât un inhibitor MCL1 dezvoltat anterior, A-1210477 și este de o mie de ori mai eficientă în distrugerea celulelor tumorale; Eficacitatea se poate datora, printre altele, faptului că S63845 nu se leagă de proteinele plasmatice și, prin urmare, nu reduce concentrația sa.

Fereastra largă de terapie

Problema efectelor secundare, așa cum este de obicei cazul tratamentelor anti-cancer, este fundamentală și aici. MCL1 joacă un rol important în supraviețuirea celulelor stem hematopoietice și a cardiomiocitelor, deci este important ca S63845 să se lege cu o afinitate mult mai mare la proteinele MCL1 din celulele tumorale decât în celulele tisulare normale.

Cercetătorii au demonstrat efectul de stimulare a apoptozei S63845 asupra diverselor linii celulare (leucemie mieloidă, limfoame cu celule B, limfoame cu celule T, mielom multiplu), inclusiv linii celulare de mielom multiplu care sunt refractare la tratamentele anterioare. Concentrațiile utilizate pentru aceasta au fost de 100-1000 de ori mai mici decât concentrația care a afectat deja celulele progenitoare normale.

S63845 a fost, de asemenea, studiat pe linii celulare de la tumori solide și s-a dovedit a fi moderat eficient de unul singur în unele linii celulare de cancer de sân și melanom, dar atunci când este utilizat în combinație cu inhibitori ai tirozin kinazei, a provocat un răspuns citotoxic puternic în multe substanțe solide. tipuri de tumori.
De asemenea, s-a dovedit că medicamentul este eficient în diferite modele animale de tumori.
Animalele experimentale au tolerat bine doza eficientă a medicamentului, cu doar o ușoară scădere a numărului unor specii de leucocite, în timp ce nu au fost detectate modificări histomorfologice în organele interne.

Pe scurt, S63845 pare a fi un inhibitor MCL1 cu molecule mici puternic, selectiv, care ucide celulele tumorale la o doză eficientă care lasă țesuturile normale intacte. Datorită rezultatelor excelente in vitro și in vivo, se speră că studiile clinice ale moleculei vor începe mai târziu în acest an.

Kazai Anita dr.
eLitMed.hu
21 februarie 2016.

(1) Kerr, J. F. R., Wyllie, A. H. și Currie, A. R. (1972). Apoptoza: un fenomen biologic de bază cu implicații pe scară largă în cinetica țesuturilor. British Journal of Cancer, 26 (4), 239-257.

(2) Kulcsár, G., Gaál, D., Kulcsár, P. I., Schulcz, Á. și Czömpöly, T. (2013), Un amestec de aminoacizi și alte molecule mici prezente în ser suprimă dezvoltarea in vivo a tumorilor murine și umane. Int. J. Cancer, 132: 1213–1221. doi: 10.1002/ijc.27756

(3) Kotschy, András și colab. Inhibitorul MCL1 S63845 este tolerabil si eficient in diverse modele de cancer. Natura 538.7626 (2016): 477-482.