Noi paradigme în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 2 de la uter la flora intestinală

Recomandați documente

Buletin medical 2013, 86 2): 69-78 www.orvtudert.ro

Noi paradigme în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 2 de la uter până la flora intestinală „Viitorul nu va compensa ceea ce vă este dor în prezent”. (Albert Schweitzer) Universitatea de Medicină și Farmacie Szabó Mónika Târgu Mureș, Clinica Județeană de Urgență Târgu Mureș

Paradigma etiopatogenezei diabetului apare la tipul 2: tractul intestinal al florei intestinale

Noi paradigme în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 2: de la uter la microbiota intestinală

În contextul unei pandemii de diabet, cunoașterea de tip 2 este exactă, iar etiopatogenitatea elementară a bolii este în esență o prioritate pentru prevenirea și tratamentul bolii. În înșelăciunea și deviația finală a incidenței diabetului zaharat, diabetul zaharat apare în prezența beta celular, în ceea ce privește etiologia multifactorială a fătului. Scopul acestei prezintă o recurență a elementelor multiple și etiopatogene ale recidivei în decenii finale, inclusiv recaptarea insulinei. Diabeticii sunt de tip 2 sau mai eterogeni, caz în care sunt genotipați și fenotipici. In present 62, the locusuri genetic sunt incriminate in etiology, yet the fenomen of epigenetic intrauterine, respectable accumulation in the cursul vieții par s a o o o power predictivă mai crescută. Hipersecreția glucagonului, obezitatea și disfuncția adipozei, secreția incretinei, reabsorbția glucozei și a funcției renale renale, hipotermia intestinală extracelulară intestinală și, pe lângă nervii sistemului nervos central. Cuvinte cheie: diabet zaharat tip 2, epigenetică, incretină

Cu pandemia de diabet de tip 2, este esențial să înțelegem pe deplin patogeneza exactă a bolii, pentru a stabili o prevenire și un tratament adecvat. În ultimele decenii s-a stabilit că rezistența la insulină va duce la diabet numai în prezența insuficienței celulelor beta și a unei multitudini de alte elemente. Scopul prezentării de mai sus este de a face o scurtă revizuire a cauzelor multiple emergente ale diabetului de tip 2, dincolo de rezistența la insulină. Diabetul de tip 2 este o boală cu o mare eterogenitate în ceea ce privește genotipul și fenotipul său. Există acum 62 de loci genetici cunoscuți legați de diabet, dar modificările epigenetice intrauterine și ulterioare par să aibă o valoare predictivă mai puternică. Hipersecreția de glucagon, scăderea nivelului de incretină, obezitatea și funcționarea defectuoasă a țesutului adipos, creșterea reabsorbției tubulare a glucozei, modificarea microbiotei intestinale și poate în mod important acum sistemul nervos central, în special hipotalamusul, au un rol foarte important în etiologia diabetului. Cuvinte cheie: diabet de tip 2, epigenetică, incretine

În ultimele două decenii, diabetul de tip 2 a devenit una dintre cele mai studiate și menționate boli și se datorează unei creșteri spectaculoase a

prevalența și riscul cardiovascular ridicat asociat. În ultimii 12 ani, numărul pacienților cu diabet în întreaga lume s-a dublat, iar rata de creștere a fost mult mai rapidă decât se aștepta. În timp ce în 2000 (când în lume existau 151 de milioane de diabetici), panoul Federației Internaționale a Diabetului (IDF) a prezis 366 de milioane de diabetici până în 2030 [31], acest număr fiind deja depășit în 2013 (în prezent 382 de milioane în întreaga lume).

Dr. Mónika Szabó 540075 Târgu Mureș - Strada Bradului 23A, Tîrgu Mureș E-mail: [email protected]

1. Rolul etiologic al factorilor genetici și epigenetici 1.1. Genetica Spre deosebire de formele monogenetice care afectează aproximativ 1-2% dintre diabetici (inclusiv diabetul cu debut de maturitate MODY al tinerilor), în principal datorită mutațiilor genei factorului nuclear hepatocitar), diabetul zaharat de tip 2 este considerat genetic o boală. Factorii genetici joacă în mod clar un rol în dezvoltarea diabetului de tip 2. Acest

parte, factori de transcriere a numeroaselor gene. Mai multe mutații sunt strâns asociate cu dezvoltarea diabetului. Reglează expresia genei proglucagon și astfel influențează producția de glucagon, precum și genele implicate în producția de incretină [63]. Alte situri genetice majore sunt prezentate în Tabelul 1. Aș evidenția gena USP9X de pe cromozomul X, care codifică membrii familiei C19 peptidazei. Nu este afectat de inactivarea X. Mutațiile pot fi observate și în sindromul Turner, retard mental. Haplogrupul B al genelor mitocondriale este relativ ridicat în rândul pacienților diabetici, semnificația sa este necunoscută, dar atrage atenția asupra importanței asocierii dintre fondul de gene mitocondriale și diabet [10]. Tabelul 1. Unele gene diabetogene majore [10]: Mutația genei/polimorfismul Efectul genelor

Receptor de insulină, factor de transcripție care se leagă de acțiunea insulinei

Scăderea capacității de reacție a celulelor beta, factor de transcripție care reglează glucagonul, producția de incretină

Scăderea secreției precoce de insulină, scăderea diacilglicerol kinazei, producția de glucokinază

MTNR1B, FADS1, DGKB, GCK

Metabolism anormal al acizilor grași liberi

Răspuns adecvat la glucoză, situsuri genetice care influențează fluxul K

KCNJ11, KCNQ1 SAU

Creșterea rezistenței la insulină, obezitate

Transport beta-celular Zn, producție GLUT2

Haplogroup B mtDNA

Vassy și colab. Au investigat puterea predictivă a loci genetice pentru diabet în 3 modele, cu doar o corelație predictivă semnificativă pentru mutațiile genetice care afectează funcția combinată a celulelor beta [62]. 71

4. Hormonii intestinali: Rolul etiologic al peptidei asemănătoare glucagonului GLP 1 În ultimul deceniu, a devenit clar că tractul intestinal este implicat în procesele metabolice nu numai prin procesarea alimentelor, digestie și absorbție, ci și prin intermediul hormonilor intestinali., inervație și flora intestinală. Astăzi putem vorbi despre o cale intestin-creier sau intestin-creier-ficat, în care semnalele sistemului molecular și nervos vin de la intestin la hipotalamus, iar de acolo semnalele efectoare sunt transmise sistemului digestiv, ficat, pancreas, stomac. Incretinele au fost menționate pentru prima dată în 1902 când Bayliss a sugerat că ar trebui să existe un produs intestinal care crește secreția pancreatică [3]. În 1932, La Barre propune denumirea de incretină pentru un extract intestinal care are un efect hipoglicemiant [36]. În 1965, un studiu al secreției de insulină stimulată de glucoză a arătat că glucoza orală 74

are un efect de stimulare a insulinei mai bun decât aceeași cantitate de glucoză perfuzată [40,41]. În 1970, au fost izolate incagonina cu o moleculă asemănătoare glucagonului produsă în celulele L intestinale, petida asemănătoare glucagonului (GLP-1) și un hormon intestinal numit peptidă gastrointestinală (GIP). Sub influența enzimei dipeptidil peptideză 4 (DPP-4), GLP1 și GIP sunt degradate foarte rapid, cu un timp de înjumătățire de 1-2 minute. GLP-1 reduce secreția de glucagon postprandial, crește producția de insulină în hiperglicemie, crește transcripția genelor insulinei, stimulează proliferarea celulelor beta, scade golirea gastrică, reduce pofta de mâncare. Scăderi ale nivelului GLP-1 sunt observate în faza incipientă a diabetului de tip 2 și a rezistenței celulelor beta la GIP [43, 21]. În ultimul deceniu, o familie numeroasă de inhibitori DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin) a fost comercializată ca formulare orală și a devenit în curând o formulare de a doua linie, în plus față de terapia biguanidă. Formulările analogice cu acretină cu acțiune mai scurtă și mai lungă sunt disponibile ca injectabile, pentru a fi administrate subcutanat, de mai multe ori pe zi (Exenatide-Byetta, Albiglutidă), o dată (Liraglutidă) sau săptămânal (Exenatidă Bydureon) și o dată pe lună, în funcție de formulare.

5. Rolul etiologic al glucagonului în diabetul de tip 2 Celulele alfa din Insulele Langerhans au, de asemenea, o funcție anormală. Este probabil ca numărul relativ redus de celule beta în comparație cu celulele alfa să reducă funcția adecvată dependentă de glucoză a celulelor alfa printr-o modificare paracrină celulară și efect direct, rezultând un nivel disproporționat de glucagon crescut, care îmbunătățește gluconeogeneza hepatică. Efectul de incretină scăzut are ca rezultat și o creștere a nivelului de glucagon [61,4]. Sunt în curs mai multe studii clinice de fază III care au ca scop reducerea efectului glucagonului.

6. Rolul etiologic al rinichiului Rinichiul este în mod normal de cca. Rea180 g de glucoză sunt reabsorbite zilnic, presupunând o urină filtrată zilnică medie de 180 l și un nivel mediu de glicemie de 100 mg/dl. 90% din aceasta este absorbită de cotransportorul 2 de mare capacitate al glucozei de sodiu (SGLT2) a

la nivelul tuburilor tubulare proximale, cu 10% suplimentar folosind transportorul SGLT1 la nivelul buclei Henle. În diabet, capacitatea maximă de reabsorbție tubulară a glucozei este crescută, limita de reabsorbție va fi cu aproximativ 30-40 mg/dl mai mult. Acest lucru se datorează creșterii producției de SGLT2 rezultată din metabolismul celular inadecvat al glucozei [45]. Cea mai recentă familie de medicamente în tratamentul diabetului, inhibitori SGLT2 (dapagliflozin, canagliflozin etc.), se disting prin efectele lor hipoglicemiante independente de insulină, greutatea ușoară și efectele de scădere a tensiunii arteriale.

care demonstrează că insulina este un puternic inhibitor al apetitului [50]. Imagistica prin rezonanță magnetică a demonstrat că nucleele paraventriculare și ventromediale (centrele de sațietate) sunt activate la absorbția glucozei, această activare fiind întârziată la persoanele supraponderale [46]. În sistemul nervos central, efectul insulinei este foarte divers: afectează aportul de alimente (la maimuțe, perfuzia directă de insulină intracerebrală a dus la scăderea aportului de alimente și la scăderea în greutate), echilibrul energetic, diviziunea celulară, activitatea simpatică și comportamentul alimentar hedonist 7]. Numeroase studii au arătat că joacă și un rol în îmbunătățirea funcției cognitive [26]. Îmbunătățiri în memorie și atenție au fost observate mai întâi în legătură cu experimentele de administrare a insulinei intranazale.

Speciile Lactobacillus sunt asociate cu greutatea normală. S-a observat că flora intestinală a unui individ supraponderal inhibă factorul inhibitor al liporpteinei lipazei (FIAF). La șoarecii knockout FIAF, obezitatea a fost de trei ori schimbarea în greutate observată la șoarecii normali.promovează absorbția grăsimilor prin variația concentrației de acizi biliari [22]. Flora intestinală a unui individ diabetic de tip 2 diferă, de asemenea, de cea a unui individ non-diabetic, determinând echilibrul Firmicutis Bacteroidetes. Proporția primelor scade semnificativ, în timp ce cea din urmă crește în comparație cu grupul de control. Tulpina Betaproteobacteria este, de asemenea, foarte proliferată la diabetici și cantitățile lor sunt corelate pozitiv cu nivelurile de glucoză din sânge [38].

Rezumat Se poate observa, de asemenea, din cele de mai sus că diabetul de tip 2 este o boală de etiologie infinit de complexă, în care disfuncția celulelor beta și rezistența la insulină sunt doar vârful aisbergului. Deoarece controlul eficient al bolii înseamnă prevenire, este important să cunoaștem efectele epigenetice in utero și ulterioare pentru a le influența. Sistemul nervos joacă un rol central în dezvoltarea metabolismului glucozei. Clarificarea rolului tractului intestinal este acum în curs, printr-o înțelegere mai exactă a efectelor atât ale hormonilor intestinali, cât și ale florei intestinale. Această gamă largă de etiopatogenetică oferă o oportunitate de a dezvolta noi tratamente pentru viitorul apropiat.