Sistemul imunitar trezit mătură tumora

Potențialul total de ucidere a tumorii al sistemului imunitar este dezlănțuit de tratamentul imunostimulator combinat dezvoltat de cercetătorii de la Universitatea Stanford din California. Recuperându-se de la paralizia forțată de tumoră, celulele imune măturează tumora și metastazele acesteia din corp ca și cum ar eradica o infecție virală. Potrivit tatălui său spiritual, Ronald Levy, procedura, care până acum a fost testată doar la șoareci, ar putea fi, în principiu, utilizată pentru tratarea oricărui tip de tumoare, iar studiile clinice ar putea începe încă de la sfârșitul anului 2018. În scrierea sa plăcută și ușor de înțeles, biologul Péter Tátrai analizează în detaliu rezultatele anunțate la începutul anului, care au cauzat o mare acoperire profesională și de presă.

„Poate face o descoperire în vindecarea cancerului” - am citit și auzit această frază de atâtea ori încât este greu să găsești cuvinte autentice atunci când pare o adevărată descoperire în tratamentul tumorilor. Cu toate acestea, dacă rezultatele experimentelor la șoarece publicate de cercetătorii Universității Stanford în Medicina Translațională Științifică pe 31 ianuarie 2018 pot fi repetate la om - iar semnele preliminare sunt încurajatoare în acest sens - poate deschide un nou capitol în oncologie fără exagerări.

În cadrul unei proceduri de imunoterapie dezvoltată în laboratorul lui Ronald Levy, cantități mici de doi imunostimulanți au fost injectați direct în tumoră, activând celule imune care s-au infiltrat în tumoră, dar nu au putut să atace. Răspunsul imun rezultat din activare nu numai că a ucis tumoarea țintă, ci și tumorile de același tip găsite oriunde altundeva în corp și chiar a împiedicat sau a încetinit dezvoltarea ulterioară a acelorași tumori.

O procedură care distruge complet atât tumora primară, cât și metastazele acesteia și chiar previne reapariția tumorii aduce la îndemână obiectivul mereu râvnit de a considera cancerul ca o boală cronică controlabilă, mai degrabă decât o soartă inevitabilă. Mai mult decât atât, spre deosebire de terapiile tumorale vizate chiar moderne, care pot ataca cel mult grupurile de tumori circumscrise atacând o țintă moleculară specifică, această formă de imunoterapie poate fi utilizată în principiu împotriva oricărei tumori. „Nu cred că nimic ar limita gama de tipuri de tumori care ar putea fi tratate cu metoda noastră, cu condiția ca celulele sistemului imunitar să pătrundă în tumoră”, a spus Levy, care a fost o figură inevitabilă din anii 1980 și a jucat un rol cheie în dezvoltarea conceptului de unul dintre primii anticorpi anti-cancer, rituximab.

Pionier al imuno-oncologiei: William Coley

Ideea că sistemul imunitar ar putea fi transformat împotriva tumorilor nu este nouă: în 1891, chirurgul american William Bradley Coley a publicat rezultatele celebrei sale serii de experimente în care a injectat în viață, ulterior a ucis bacteriile pacienților cu cancer, sperând că răspunsul imunitar de asemenea, va ucide tumora. El și-a bazat teoria pe cazuri anterioare sporadice, dar documentate în mod autentic, în care pacienții cu cancer cu infecții cu febră de grad înalt s-au recuperat în mod neașteptat din tumorile lor. Mai întâi a căutat în arhivele propriului spital un astfel de studiu de caz, apoi l-a căutat cu entuziasm și a găsit exemple de alte legături între Streptococcus pyogenes și demența spontană cauzată de Streptococcus pyogenes în evidența altor pionieri medicali, printre altele. Deși Coley nu s-a referit la cazuri istorice, tratamentul tumorilor cu infecție provenea de fapt din Egiptul antic până în Evul Mediu în secolele XVIII și XIX. A fost o practică obișnuită până în secolul al XVI-lea și, de exemplu, legătura dintre sunătoare și vindecarea cancerului a fost menționată chiar de Anton Cehov în calitatea sa medicală.

Deși Coley a avut un succes spectaculos cu unii dintre pacienții săi, descoperirile sale au fost dificil de interpretat și reprodus. Riscul suplimentar de administrare a preparatului bacterian și, nu în ultimul rând, lipsa completă de cunoștințe a posibilului mecanism de acțiune, a descurajat în cele din urmă medicii de vârsta sa să utilizeze toxinele Coley în general, astfel încât combinația de excizie chirurgicală și cucerirea cu raze X a fost introdus la începutul secolului 20. mainstream.

Zorii teoriei imunoreceptorilor și imunoterapiei moderne

Exact la o sută de ani de la anunțul lui Coley, până în 1991, prima procedură de imuno-oncoterapie, tratamentul cu interleukină-2, a trebuit să aștepte acceptarea medicamentului; a durat atât de mult timp pentru a elucida elementele de bază ale relației dintre sistemul imunitar și cancer și pentru a transforma puterea răspunsului imun împotriva tumorilor într-un mod controlat. După zeci de ani de relativă uitare, era oncoimmunologiei moderne a fost deschisă în 1957 de teoria imunosurvegherii atribuită lui Lewis Thomas și Frank Macfarlane Burnet. Conform teoriei, degenerarea tumorii este un eveniment mult mai frecvent decât s-ar putea crede din frecvența tumorilor care se dezvoltă de fapt: celulele potențial canceroase se formează aproape continuu în corpul nostru, dar aceste inițiative sunt recunoscute și ucise de sistemul imunitar ca organism nervii, suprimând celula patologică. „Nu este deloc de neconceput dezvoltarea unor mici grupuri de celule tumorale care să producă un răspuns imun eficient cu noi proprietăți antigenice și să dispară fără un semn clinic al existenței lor”, a scris Burnet în cartea sa de recenzie din 1970.

La baza conceptului se afla recunoașterea lui Burnet că sistemul imunitar uman recunoaște nu numai extraterestrul - adică structurile moleculare din alte specii sau alți indivizi din specia noastră - ci și sinele modificat ca antigen, adică să fie distrus de un imun. raspuns. Burnet a sugerat, deși nu a fost încă în măsură să demonstreze experimental, că sistemul imunitar va învăța să-și recunoască propriile structuri în timpul dezvoltării embrionare și că ceea ce nu a întâlnit în această perioadă critică va fi considerat ulterior neproprie, adică antigen. Cercetătorul australian, care a primit Premiul Nobel pentru medicină în 1960 pentru că a surprins esența „sinelui său imunologic”, a simțit în mod strălucit că identitatea imunologică a celulelor canceroase se schimbă, deși cauzele biologice moleculare ale acesteia nu erau încă cunoscute. .

Actori ai imunității antitumorale

Celulele T citotoxice sau care distrug celulele aparținând limfocitelor T (limfocite) sunt în primul rând responsabile pentru recunoașterea antigenelor virale sau tumorale asociate cu proteina MHCI și uciderea celulelor care poartă un astfel de semnal. Un alt grup de limfocite T, celule T ajutătoare, intră în contact cu fagocitele care ingeră agenți patogeni și fragmente de celule care se dezintegrează și prin activarea moleculelor de semnalizare excitativă numite produc citokine care sunt necesare pentru a determina celulele T care ucid celulele să atace. Celulele T uciderea celulelor și celulele helper sunt numite celule T coexecutante sau efectoare, deoarece funcția lor coordonată este necesară pentru a provoca un răspuns imun, în timp ce celulele T reglatoare sau reglatoare cu proprietăți diferite sunt responsabile pentru controlul primelor: reglarea descendentă a răspunsului imunitar sau prevenirea deteriorării țesuturilor. În același timp, ucigașul de celule are o funcție similară cu celulele T, dar așa-numitul ucigașul natural (celule NK) aparținând sistemului imunitar înnăscut și, prin urmare, lipsit de un receptor specific antigenului, sunt implicați în screeningul și execuția celulelor suspicioase tăcute care nu excelează în prezentarea MHCI.

Cum te trezești și de ce eșuează răspunsul tău imunitar antitumoral?

Rupeți peretele de sticlă

Cheia imunoconcoterapiei este deci de a trece prin imunosupresia de către tumori: de a dizolva celulele imune care invadează tumora, dar sunt paralizate acolo și de a elibera potențialul lor tumoricid. Idit Sagiv-Barfi și colegii de la laboratorul lui Ronald Levy au găsit acum această cheie - cel puțin o modalitate posibilă și foarte eficientă de a reactiva răspunsul imun antitumoral.

În prima lor configurație experimentală, celulele limfomului au fost inoculate sub pielea abdominală a șoarecilor sănătoși de pe ambele părți, din care s-a dezvoltat o tumoare la locul administrării. În timpul tratamentului, un amestec de doi imunostimulanți a fost injectat într-o singură - și doar o singură - tumoare, iar apoi ceea ce s-a întâmplat cu tumorile a fost monitorizat. Experimentul a fost considerat reușit dacă atât tumora tratată, cât și cea netratată, netratată au regresat, deoarece acest lucru a indicat în mod clar că sistemul imunitar nu a fost activat doar local, ci o divizare a brațului clonă activat al celulei T s-a răspândit în restul corpului .

Tratamentul a avut succes în toate cazurile: în timp ce tumorile din grupul de control au atins dimensiunea letală în aproximativ 20 de zile, șoarecii injectați cu imunococktail au reluat tumorile în creștere și nu au revenit în 87 din 90 de cazuri până la sfârșitul perioadei de observație de 3 luni. Răspunsul tumorii contralaterale la tratament a rămas în mod constant în urmă cu cel al tumorii injectate cu câteva zile, care întârziere corespunde exact timpului necesar dezvoltării unui răspuns imun specific celulelor T și expansiunii clonale. La cei trei șoareci în care tumora contralaterală a revenit în timpul perioadei de observație, tratamentul reimunostimulator a fost din nou eficient, astfel încât recăderea nu a indicat faptul că tumora a devenit rezistentă la tratament. Per total

imunoterapia a ucis atât tumorile injectate direct, cât și tumorile îndepărtate în toate cazurile utilizate.

Pentru a demonstra că aplicabilitatea procedurii nu se limitează la limfoame, cercetătorii au repetat experimentul și cu alte trei tipuri de tumori, cancerul de sân, cancerul de colon și celulele melanomului. Pentru cancerul de colon și melanom, tratamentul a eliminat ambele tumori, ambele injectate și îndepărtate, la 9 din 10 animale, în timp ce aceleași tumori au crescut fără o barieră la animalele de control. Linia celulară a cancerului de șoarece-sân utilizat în experiment s-a dovedit a fi o piuliță mai dură: deși supraviețuirea și reducerea semnificativă a numărului de metastaze pulmonare au fost prelungite semnificativ la aceste animale vaccinate și imunotratate, acești șoareci au fost în cele din urmă uciși prin creșterea expunerii tumorale.

În alte experimente, echipa de cercetare a demonstrat că răspunsul imun este specific tipului de tumoare care este tratată cu un cocktail imunostimulator. Pentru a dovedi acest lucru, șoarecii au fost vaccinați simultan cu tumori la trei locuri, dintre care două erau de același tip, iar al treilea era diferit. Prin injectarea unui cocktail imunitar într-una din cele două tumori identice, tumora tratată și același tip de tumoră la distanță au regresat, în timp ce celălalt tip de tumoră la distanță a crescut netulburat. O procedură similară a demonstrat că protecția specifică rezultată în urma tratamentului a fost de lungă durată: dacă un șoarece tratat cu un anumit tip de tumoră a fost ulterior inoculat cu aceeași tumoră, tumora nu a crescut datorită unui răspuns imun de memorie, în timp ce alte tipuri de tumori au făcut-o nu dezvolta această post-imunitate.

Către provocări și mai mari

Cocktailul magic

După aceasta, întrebarea apare evident la toată lumea: în ce poate consta amestecul magic cu două componente care inversează atât de dramatic echilibrul de putere dintre tumoare și sistemul imunitar? Ei bine, cocktailul nu conține ingrediente mistice. Una dintre substanțele sale active este un fragment de ADN numit CpG este o oligonucleotidă, iar celălalt este un anticorp care vizează una dintre proteinele stimulatoare ale suprafeței celulelor din celulele T, OX40. În ceea ce privește mecanismul de acțiune, autorii au stabilit o ipoteză bine susținută, care este prezentată mai jos.

Rezultatul final: o cantitate foarte mică de CpG și anti-OX40 - câteva micrograme, sau milionimi de gram - injectate în tumoră trezesc celulele imune forțate să înghețe acolo și induc un răspuns imun complet al celulelor T comparabil cu cel indus printr-un răspuns indus de agent patogen. Așa cum se infiltrează un virus, atunci când celulele T ucigașe care întâlnesc celulele infectate cu virusul formează o armată clonă și își trimit soldații în fiecare colț mic al corpului pentru a vâna viruși, celulele T care se ridică în tumoră înființează o armată clonă în care fiecare armă este expusă la antigenul tumorii. Și similar cu protecția specifică de care ne bucurăm o viață după o infecție virală, cocktailul CpG/anti-OX40 ne face imuni la atacuri repetate de același tip de tumoră.