Mecanismul dual de formare a trombului arterial

Arterioscleroza este adesea o afecțiune care duce la formarea plăcii predispuse la rupere fără reducerea semnificativă a diametrului lumenului vasului, care este adesea diagnosticat ca sindrom coronarian acut fără simptome clinice anterioare. Prevenirea formării trombului este esențială în tratamentul acestuia.

I. Introducere

Mortalitatea prin boli cardiovasculare rămâne principala cauză de deces în lumea dezvoltată, cu cele mai multe evenimente fatale sindrom coronarian acut (SCA) responsabil (1). În majoritatea cazurilor, SCA este cauzată de ruperea plăcii într-un punct al sistemului coronarian al inimii, în timpul căruia se activează procesul de formare a cheagurilor de sânge arterial, limitând sau eliminând complet alimentarea cu sânge a zonei miocardice date (2) .

Deși procesul arteriosclerozei este bine cunoscut, încă nu putem prezice în mod fiabil ce placă a început pe calea instabilității. și se va rupe în viitorul previzibil: deși au fost identificate mai multe caracteristici importante ale instabilității, metodele de testare necesare pentru aceasta nu sunt suficient de fiabile și prea invazive pentru a deveni o metodă de screening de rutină (3). În sens clinic, predicția rupturii plăcii este, de asemenea, deosebit de dificilă, deoarece, contrar ideii noastre anterioare, Arterioscleroza nu este un proces caracterizat prin vasoconstricție progresivă continuă (remodelare negativă), ci adesea o afecțiune care duce la formarea plăcii predispuse fără reducerea pozitivă a diametrului lumenului (remodelare pozitivă/expansivă), care este adesea diagnosticată ca un SCA fără simptome clinice anterioare .. Prin urmare, scopul principal al tratamentului specific specific curent este de a inhiba ruptura plăcii și posibila cascadă de coagulare în cazul implantării stentului, de a preveni formarea cheagurilor de sânge și ocluzia coronariană completă.

Un tromb format în coronariene este un set de trombocite activate, interconectate, care sunt stabilizate de o rețea de fibrină formată de cascada de coagulare (4). Este important să subliniem că, deși tromboza coronariană este un proces predominant dependent de trombocite, etapele de activare ale activării trombocitelor, agregării și cascadei de coagulare sunt strâns coordonate (Fig. 1).

II. Principalele căi de activare a trombocitelor

1. Activare dependentă de tromboxan:

Cea mai veche paralizie cunoscută a activării și agregării plachetelor este inhibarea sintezei tromboxanului A2 (TxA2). TxA2 se formează în trombocite din acid arahidonic de enzima ciclooxigenază 1 (COX-1) și mediază efectul de activare a plachetelor și de inducere a agregării prin propriul său receptor. Prin acetilarea ireversibilă a enzimei COX-1, aspirina inhibă în mod eficient formarea și agregarea TxA2, devenind baza pentru tratamentul ACS (Figura 1) (4).

2. Activarea trombocitelor indusă de ADP

Trombocitele stochează cantități semnificative de ADP în granulele lor, care sunt eliberate în mediul lor la stimulul de activare. ADP produce activare viguroasă a trombocitelor și agregare consecventă prin intermediul celor doi receptori specifici ai săi (P2Y1 și P2Y12). Pe baza cercetărilor din ultimii ani, receptorul P2Y12 joacă un rol mai important în activare și formarea unui agregat stabil, final; inhibiția sa farmacologică (de exemplu, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) este esențială pentru prevenirea formării trombului arterial (Fig. 1). Deoarece activarea dependentă de ADP poate apărea și cu utilizarea unui inhibitor COX-1, paralizia concomitentă, combinată a receptorului P2Y12 ADP este justificată pentru a inhiba în mod eficient formarea trombului în ACS prin inhibarea sintezei TxA2 (5). Beneficiul terapiei antiagregante combinate este deosebit de semnificativ atunci când intervenția coronariană se efectuează cu implantarea stentului în timpul îngrijirii SCA, deoarece implantarea stentului este o afecțiune cu trombogenitate crescută de ceva timp (5).

3. Activarea dependentă de trombină

Deși trombina este un activator al pasului final comun în cascada de coagulare, este, de asemenea, unul dintre cei mai puternici și importanți activatori de trombocite, arătând bine asocierea strânsă dintre hemostaza primară și cascada de coagularet și coerența sa (4). Din câte știm, PAR-1 este cel mai important pentru activarea și agregarea trombocitelor printre mai mulți receptori specifici cunoscuți pentru trombină (PAR-1, PAR-4) (4). Adevărata valoare clinică a moleculelor inhibitoare PAR-1 aflate în prezent în curs de testare clinică (faza 3) (de exemplu vorapaxar) comparativ cu terapia cu inhibitori ai receptorilor aspirinei + P2Y12 este încă dificil de evaluat, cu toate acestea, agregarea plachetară indusă de trombină nu a fost evaluată medical să fie o țintă terapeutică afectată, dar importantă pentru prevenirea formării cheagurilor de sânge arterial.

III. Conectarea sistemului de coagulare la agregarea trombocitelor

Deși mecanismele de activare a trombocitelor și cascada de coagulare în timpul formării trombului arterial sunt diferite, etapele finale ale celor două procese sunt semnificativ corelate, făcând separarea lor ușor de înțeles mecanic, dar nu de conceput in vivo (Fig. 1) (4).

rezumat

Deși activarea și agregarea trombocitelor sunt esențiale și cruciale în formarea trombului arterial, procesul hemostazei primare este inseparabil de etapele de coagulare care au loc între timp: suprafața fosfolipidică inversată a trombocitelor activate este un efect de activare. Deși beneficiile clinice ale inhibării dublei agregări plachetare bazate pe inhibarea ireversibilă a COX-1 și inhibarea P2Y12 în ACS sunt clare în prevenirea proceselor trombotice recurente, agregarea plachetară mediată de trombină și activarea cascadei de coagulare nu sunt afectate semnificativ de această combinație. Deoarece antagoniștii factorului direct Xa sunt eficienți în inhibarea formării trombinei, utilizarea lor poate fi benefică în prevenirea atât a etapelor de coagulare, cât și a activării trombocitelor induse de trombină.

Este important să subliniem că adevărata valoare a protocoalelor medicamentoase utilizate pentru a preveni formarea trombului în tratamentul SCA poate fi evaluată numai după studii clinice care analizează cu atenție eficacitatea și siguranța protocolului, deoarece beneficiul clinic net se bazează pe un echilibru delicat. de complicații trombotice și evenimente de sângerare. În plus, atunci când sunt utilizate mai multe combinații, dozarea atentă a componentelor individuale poate fi critică, deoarece utilizarea concomitentă a agenților care afectează procesele corelate poate avea sinergii semnificative în ceea ce privește efectul final.

Relația dintre activarea și agregarea trombocitelor la procesele în cascadă de coagulare. Casetele de text portocalii afișează inhibitorii de medicamente specifici pentru fiecare etapă.

Referințe

1. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM și colab. Statistici privind bolile de inimă și accidentele vasculare cerebrale - actualizare 2012: un raport al American Heart Association. Tiraj 2012; 125: e2-e220.

2. Cimmino G, Conte S, Morello A, D'Elia S, Marchese V, Golino P. Puzzle complex care stă la baza fiziopatologiei sindroamelor coronariene acute: de la baza moleculară la manifestările clinice. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012; 10: 1533-43.

3. Rosa GM, Bauckneht M, Masoero G și colab. Placa coronariană vulnerabilă: actualizare privind tehnologiile imagistice. Thromb Haemost 2013; 110 (3). [Epub înainte de tipărire]

4. Mackman N. Declanșatoare, ținte și tratamente pentru tromboză. Natură. 2008; 451: 914-8.

5. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S și colab. Liniile directoare ESC pentru gestionarea sindroamelor coronariene acute la pacienții care prezintă fără creștere persistentă a segmentului ST: Task Force pentru gestionarea sindroamelor coronariene acute (ACS) la pacienții care prezintă fără creștere persistentă a segmentului ST a Societății Europene de Cardiologie (ESC) . Eur Heart J 2011; 32: 2999-3054