Noi medicamente, opțiuni terapeutice în îngrijirea diabeticilor

Studiile din ultimii ani au arătat că medicamentele antidiabetice clasice nu opresc progresia bolii și siguranța lor trebuie îmbunătățită, astfel încât (în paralel cu cunoștințele din ce în ce mai extinse de fiziopatologie) medicamentele cu noi mecanisme de acțiune au intrat în practica clinică. În acest articol, descriem aceste noi medicamente care sunt deja pe piață sau în studii clinice.

Obezitatea a devenit o pandemie în ultimele decenii, incidența diabetului de tip 2 (T2DM) crescând brusc în paralel. Cea mai recentă estimare a Asociației Internaționale a Diabetului estimează că diabetul afectează cel puțin 370 de milioane de persoane. Gestionarea acestuia este o sarcină complexă, obiectivul principal este prevenirea complicațiilor acute și cronice.

Medicamente care acționează prin tractul gastro-intestinal

Printre posibilitățile terapeutice ale T2DM, trebuie evidențiați agenții care își ating efectul hipoglicemiant prin tractul gastro-intestinal.

Inhibitori de alfa-glucozidază în intestinul subțire încetini descompunerea glucidelor complexe, în consecință, efectul lor de scădere a glicemiei se manifestă în principal în îmbunătățirea valorilor postprandiale.

Analogul amilic este pramlintida încetinește rata de golire gastrică, pe lângă efectul său de scădere a colesterolului, se crede că colesevelam, un sechestrant al acidului biliar hormoni peptidici (de exemplu, peptida asemănătoare glucagonului, GLP) reduce hipoglicemia postprandială prin stimulare.

În aceste zile, din ce în ce mai mult agenții care acționează pe axa incretină sunt centrul de interes. Incretinele sunt hormoni produși în stomac și tractul intestinal, dintre care cei mai importanți doi sunt peptida insulinotropă dependentă de glucoză (GIP) și GLP-1. Gpătrund secreția de glucagon, crește secreția de insulină și încetinește golirea gastrică, reducând în același timp apetitul. Agenții care acționează pe axa incretinei imită sau sporesc activitatea hormonilor GLP-1 și GIP. Un obstacol în calea realizării efectului farmacologic dorit a fost acela că timpul de activitate al incretinelor a fost foarte scurt, deoarece acestea au fost inactivate de enzima dipeptidil peptidază 4 (DPP-4) în decurs de 1-2 minute. Există două mecanisme evidente pentru prelungirea efectului GLP: (1) analogii GLP-1 care sunt rezistenți la DPP-4 și (2) prepararea inhibitorilor DPP-4. Acum există o serie de produse disponibile de la ambele grupuri, iar evoluțiile continuă să crească efectul hipoglicemiant, să facă dozarea mai convenabilă și să atenueze efectele secundare cunoscute (greață, vărsături).

Pe lângă efectele lor benefice asupra metabolismului glucidic, agenți care acționează pe axa incretinei au fost de asemenea sugerate beneficii cardiovasculare. Cu toate acestea, studiile de siguranță nu au demonstrat până acum astfel de beneficii. În prezent Legătură nedeterminată între tratamentul bazat pe GLP-1 și dezvoltarea pancreatitei și cancerului. Cu toate acestea, nu există dovezi care să susțină o asociere între bolile pancreatice și agenții incretinici, iar autoritățile farmaceutice nu au modificat informațiile de prescriere în consecință.

Medicamente care acționează prin inhibarea co-transportorului de glucoză de sodiu 2 (SGLT-2)

Rinichii sunt organe foarte importante pentru metabolismul zahărului, deoarece sunt implicați în gluconeogeneză pe lângă excreția și reabsorbția glucozei. La persoanele sănătoase, cantitatea de glucoză filtrată și reabsorbită este aproape aceeași, deci numai o cantitate minimă de zahăr poate fi detectată în urină. Descoperirea SGLT-2, care este responsabilă pentru reabsorbție, a dus la dezvoltarea unor medicamente mai noi. Două substanțe active (dapagliflozin, canagliflozin) sunt acum disponibile în întreaga lume și formulări mai noi sunt în curs de investigare. Aceste medicamente sunt eficiente în scăderea zahărului din sânge, a greutății corporale și a tensiunii arteriale, cu toate acestea, zahărul urinar crește de cinci ori riscul de infecții fungice genitale și infecțiile tractului urinar de aproape o dată și jumătate. Studiile de siguranță cardiovasculară sunt în curs de desfășurare.

Medicamente cu efecte asupra sistemului nervos central

Deși rolul reglator al sistemului nervos central este bine cunoscut atât în reglarea apetitului, cât și a zahărului din sânge, dezvoltarea agenților care acționează asupra sistemului nervos central a eșuat de mult timp.

Antagonistul receptorului dopaminei este bromocriptina restabilirea ritmului circadian (restabilirea funcției de "gene de ceas") îmbunătățește nivelul zahărului din sânge.

Un alt punct important de atac pentru medicamentele SNC este centrul apetitului. Acestea funcționează prin reducerea poftei de mâncare Agoniști ai receptorului GLP-1 care traversează bariera hematoencefalică favorabil la greutatea corporală.

Insuline moderne

Ultimele decenii au revoluționat terapia cu insulină. Insulinele umane au fost înlocuite cu insuline umane, în paralel, incidența reacțiilor alergice a fost mult redusă. Cu toate acestea, administrarea subcutanată a insulinelor umane nu poate imita pe deplin răspunsul fiziologic la insulină. Efectul maxim al insulinelor umane obișnuite adăugate la mese nu este suficient de mare și durata lor de acțiune este mai lungă decât se dorește, ceea ce limitează cantitatea de mese și necesită introducerea „între mese”. În diabetul de tip 1, utilizarea insulinei bazale umane poate fi problematică, deoarece insulina NPH are un efect maxim, care poate duce la hipoglicemie nocturnă și poate necesita doze zilnice multiple în funcție de durata acțiunii sale.

Evoluțiile din ultimii ani s-au concentrat în parte pe dezvoltarea insulinelor bazale cu acțiune rapidă și cu acțiune scurtă și cu acțiune lungă cu insulină bazală.

Insuline analogice prandialeabordează mai bine răspunsul fiziologic, precum insulina obișnuită umană, cu toate acestea, utilizarea lor eficientă este doar o educație adecvată a pacientului, cooperare posibil. Studiile au arătat un control postprandial mai bun și o reducere a hipoglicemiei odată cu utilizarea lor.

Prin creșterea duratei de acțiune a insulinelor bazale, se poate declanșa dozarea zilnică multiplă, aplicarea devine flexibilă prin eliminarea efectului de vârf.

Cel mai recent analog de bază este insulina degludec. Când este injectat în țesuturile subcutanate, acesta își asumă o structură multihexamer, care permite absorbția continuă și uniformă a insulinei. Studiile clinice au arătat că insulina glargină poate fi utilizată pentru controlul metabolismului cu o reducere a riscului de hipoglicemie. Deși utilizarea sa este deja permisă în Uniunea Europeană, FDA a solicitat studii suplimentare de siguranță cardiovasculară în Statele Unite.

Durata de acțiune a insulinei poate fi îmbunătățită prin cuplarea moleculei de insulină la polietilen glicol (PEG). „Pegilarea” încetinește atât absorbția și clearance-ul insulinei.

La pacienții cu necesități extreme de insulină, volumul de administrare poate fi redus prin administrarea de produse mai concentrate (300 UI/ml, 500 UI/ml).

Mai departe direcția de dezvoltare este dezvoltarea de căi alternative de dozare a insulinei. Cercetări privind insulina inhalată datorită unui posibil risc crescut de cancer pulmonar sau disconfort cu dispozitivul de administrare a medicamentului închis în mare măsură.

Dezvoltarea insulinelor administrabile oral este o provocare majoră, o condiție prealabilă pentru care este prevenirea degradării gastro-intestinale și asigurarea absorbției reproductibile.

O direcție de dezvoltare complet nouă este „insulina inteligentă”, care este activ numai în caz de niveluri ridicate de zahăr din sânge, efectul acestuia dispare în prezența nivelurilor scăzute de zahăr din sânge. Glicemia crescută eliberează în mod competitiv molecula de insulină legată de lectină.

Se fac îmbunătățiri și de asemenea, pentru a crește selectivitatea organelor țintă a insulinelor, care se așteaptă, de asemenea, să aibă un profil de efect secundar mai favorabil.

Evoluții în stadiul preclinic

Aproape în fiecare lună, putem citi rezultatele cercetărilor de bază care descriu noi mecanisme de reglare a zahărului din sânge și ridică noi oportunități potențiale de dezvoltare a medicamentelor. Astfel de formulări pot include agenți care cresc secreția de insulină a celulelor β, molecule de scădere a glucagonului, agenți de scădere a glucozei hepatice, sensibilizatori de insulină mai noi sau agenți care reduc inflamația observată în T2DM.

Concluzii

Odată cu evoluțiile din ultimii ani, gama de medicamente care pot fi utilizate pentru tratarea diabetului s-a extins semnificativ. Pentru medicul curant și pentru pacientul său alegerea terapiei adecvate necesită o analiză foarte atentă, în care recomandările internaționale nu oferă nici îndrumări precise. În ea, toți experții sunt de acord că tratamentul se bazează pe metformină în absența unor modificări adecvate ale stilului de viață și contraindicații. Următorul agent este selectat pe baza efectelor secundare, a costurilor și a posibilelor beneficii pe termen lung. Scepticismul sănătos este important atunci când se ia o decizie, întrucât posibilele avantaje și dezavantaje pe termen lung ale medicamentelor mai noi vor fi cunoscute doar în deceniile următoare. Deși, pe baza unor considerații teoretice, mecanismul de acțiune al agenților mai noi pare adesea a fi semnificativ mai favorabil, este mai aproape de o funcționare sănătoasă, să nu uităm că testul real al efectelor medicamentelor este rezultatele obținute în studiile clinice randomizate. .

(Bibliografie disponibilă de la autori)

dr. Domján Beatrix, dr. Ferencz Viktória, dr. Tabák Gy. Ádám, Universitatea Semmelweis MSc, primul departament de medicină internă
articole ale autorului