Metabolismul carbohidraților (I-II.)

Strategia de metabolizare: extragerea energiei din mediu - stocarea excesului de energie - „stocarea hidrogenului”

Ţintă: convertiți potențialul de transfer de electroni în potențial de transfer de grup fosforil, obțineți ATP

Proces: atomul de carbon este oxidat (alcool, aldehidă, acid carboxilic, dioxid de carbon), poate fi un proces într-o etapă, se poate face în etape, poate fi imperfect - formarea ROS

Convergența metabolismului: o sursă de energie pentru toate celulele, centrul metabolismului: glucoză, poate exista puțină tranziție între sistemele de stocare ketogenice și glicogene dacă apar: transformare ireversibilă. Sindrom metabolic: obiceiuri alimentare modificate - acizi grași cu conținut ridicat de saturați („dieta occidentală”), sedentarism - obezitate (obezitate), cauză: dezechilibru energetic

Necesarul zilnic de glucoză: (într-un model masculin tânăr sănătos) 160 g, din care 120 g nevoia creierului - 20 g conținut total de glucoză din sânge și fluide corporale (acest lucru poate menține întregul metabolism în echilibru, sistem de reglare foarte sensibil!) De asemenea, consumă multă glucoză: globule roșii, cornee, măduvă renală, testicul, leucocite, fibre musculare albe (acestea au, de asemenea, metabolizare anaerobă mitocondrială mică sau deloc, glicoliză)

Nivelurile de zahăr din sânge sunt constante - este necesar un depozit constant, activat întotdeauna, acesta este depozitul de glicogen din ficat (hepatocite) sub formă de glicogen. Creșterea nivelului de zahăr din sânge - scăderea acestora poate fi necesară - ficatul și rinichii (într-o măsură mai mică) celulele parenchimatoase sunt capabile să elibereze glucoză.

Glicogenul hepatic poate menține nivelul zahărului din sânge timp de 24 de ore (glicogenoliză) - apoi gluconeogeneza - începe sinteza glucozei din precursori fără carbohidrați: aminoacidul, lactatul, glicerina, propionatul (glicogenoliza și gluconeogeneza funcționează cot la cot, doar raportul se schimbă!

Reglarea glicolizei: procese reversibile și ireversibile - IR: absorbția glucozei este încă bidirecțională, dar după fosforilare glu nu mai poate ieși (adevărat și pentru alte zaharuri, fără ieșire cu sarcină negativă). [alte etape ireversibile, a se vedea nota de curs (09.25-26.)] - mecanism comun de reglare a gluconeogenezei și reglării glicogenolizei acestor etape!

Transportoare GLUT:

mai mult de 5 izoforme (cel puțin), domenii transmembranare, permit difuzarea facilitată

FOSFOSILAREA GLUCOZEI:

se formează hexokinază, glucokinază, care necesită ATP, glu-6-P.

Hexokinază: prezent în toate celulele, afinitate ridicată (Km: 0,1 mM) - dar nu funcționează la capacitate maximă, inhibă alosteric produsul final, glu-6-P (inhibarea produsului final - pe lângă schimbarea echilibrului și inhibarea alosterică, acest lucru permite nivelul glicemiei - Km mici !) nu este specific glucozei, ci fosforilează și fructoza

Glucokinază: glucoză specifică, afinitate scăzută (Km: 10 mM), saturează mult mai lent decât hexokinaza. Apare în hepatocite, celule beta ale pancreasului: ficatul colectează substanțele nutritive din circulația portală (efectul de primă trecere - screening, absorbția medicamentelor) și poate fi stocat transformat în glicogen. Nivelurile de glucoză din sânge în Vena portae pot fi de până la 20 mM - acest salt este eliminat de sistemul glucokinază-GLUT2 după hrănire (la rumegătoare - datorită digestiei prelungite - fără glucokinază). Glu-6-P nu inhibă, fruct-6-P inhibă!

La nou-născuți (în special sugarii prematuri!): Nutrienții nu pot fi păstrați corespunzător deoarece nu există încă glucokinază, GLUT2, în timpul sarcinii ficatul matern îl stochează pentru ambele organisme!

MODY: diabet zaharat cu debut la maturitate al tinerilor - gena mutantă a glucokinazei, reglarea slabă a secreției de insulină - nu poate crește corect nivelul de insulină pe măsură ce crește nivelul zahărului din sânge (funcția senzorului celulelor beta pancreatice se pierde)

În concluzie:

nivelul zahărului din sânge crește: se activează glucokinaza hepatocitelor, scade: se dezactivează. Femelă: se activează și în celulele beta, crește și cantitatea de secreție de insulină. Reglarea activității glucokinazei: subunitatea de reglare, atunci când este legată, este glucokinază inactivă, fruct-6-P se leagă de regulator. Fru-1-P se leagă de R: se disociază de glucokinază, glucokinază este activă (fruct-1-P se formează numai din fructoză!)

Pentru unii metaboliți, celula absoarbe cât este disponibil, de ex. etanol, fructoză - un metabolit al civilizației, mai dulce decât glucoza, nivelurile ridicate duc la sinteza necontrolată a grăsimilor - formarea ficatului gras!

DEFOSFILAȚIA GLUCOZEI: enzimă glucoză-6-fosfatază, exprimată în membrana ER, centru activ în lumenul ER - toate substanțele secretate se acumulează în interiorul acesteia.

Glu-6-P intră în ER, transportorii sunt co-exprimați cu enzima, fosfatul și glucoza scapă, de asemenea, din lumenul ER și apoi din celulă - mecanismul de eliberare a glucozei este neclar În plus față de ficat, rinichi, pancreas, vezică biliară, testicul, splină, glandă suprarenală, conține intestin - cauzează neclar Nivele crescute ale diabetului, activate după naștere (deja exprimate în timpul sarcinii) - induse de glucagon

Reglarea activității fosfofructokinazei 1:

enzimă cheie - de la glu-6-P la fru-6-fosfat, dintre care fruct-1,6-bifosfat, aceasta este o etapă obligatorie în glicoliză! Fosfructructinaza ar trebui să fie activă chiar și în cazul unei cereri imediate de energie și a stocării de energie.

Efect Pasteur: glicoliza are loc la viteze diferite în prezența și absența oxigenului - reglarea fosfofructokinazei este deci responsabilă

Inhibitor alosteric: ATP - dar și scindarea ATP necesară funcționării enzimei (inhibarea produsului final), citrat (arată starea mitocondriilor, întărește efectul inhibitor al ATP), acizi grași (arată starea depozitelor de energie)

Activator: AMP, fru-2,6-bisfosfat (inhibă efectul inhibitor al ATP, nivel mai mare de reglare - o enzimă separată fosforilează fructoza-6-p, există și o enzimă defosforilantă) Curba de saturație sigmoidă: structură tetramerică, caracteristică Starea T (timp) și R (relaxat) Proces opus a fructoză-1,6-bifosfatază catalizează (parte a gluconeogenezei) Două domenii cu activitate enzimatică pe un lanț polipeptidic: o enzimă tandem, o kinază și o fosfatază (catalizează procesele opuse), în regiunea de reglare se decide prin fosforilarea unei serine unice, care activitate este dominantă - fosforilarea inhibă kinaza, inhibă kinaza reduce nivelurile de fruct-2,6-bisP, inhibând astfel glicoliza

Fosforilarea lanțului lateral al serinei: proteina kinază A, activată de glucagon Acțiunea insulinei: în ficat, stimularea glicolizei, Acțiunea glucagonului: în ficat, inhibarea glicolizei.

Reglementarea coordonată a PFK1 - F1,6bPase: control reciproc: aceeași moleculă (ATP, citrat, AMP, ADP) activează o enzimă, dar apoi o inhibă pe cealaltă - și fruct2,6-bP, dar pe bază hormonală! (insulină, efect glucagon) Căldura este generată în timpul fosforilării

Formarea piruvatului și metabolismul:

aerob-anaerob, centrul proceselor de conversie carbohidrați-grăsimi, pas comun

reglarea piruvat kinazei: inhibă scurgerea - acționează spre procesul gluconeogenezei. Izoenzime specifice țesutului, ficat: PK-L - reglare alosterică (ADP inhibă, acetil-coA stimulat), reglare hormonală (insulină, efect glucagon; nu este reglat în mușchiul scheletic deoarece gluconeogeneza nu este importantă) fruct-1,6-bP stimulează - glicoliza avansată oferă informații despre starea dvs.

Modificarea activității PK prin modificare posttranslațională: fosforilată va fi mai puțin activă - reglarea piruvat kinazei pare ciudată, ultima etapă a glicolizei - dar una dintre etapele inițiale în gluconeogeneză este conversia piruvatului în PEP, „ciclul inutil” trebuie prevenit

piruvat - oxalacetat - cale fosfoenolpiruvat piruvatul este transformat în PEP de carboxichinază fosfoenol-piruvat, reglată numai la nivel de expresie, stimulează: glucagon, glucocorticoizi, inhibă: glucoza, insulina - fără control alosteric!

conversie lactat - piruvat: lactatul este unul dintre cei mai importanți precursori ai gluconeogenezei

Intrarea substraturilor de glicogen în gluconeogeneză:

alanina, lactatul (cercul Cori), aminoacizii glucoplastici - intră la nivelul piruvatului, glicerolul - intră la nivelul dihidroxiacetonei

Cercul Cori: punct mort de lactat - numai datorită NAD + oxidat necesar pentru glicoliză. Prin sânge către ficat: glucoza se formează din acesta, folosind ATP, va fi reutilizabilă

Capacitate glicolitică: bogat în mușchi scheletic, glicoliză activă, permite adaptarea la perioadele hipoxice (celula supraviețuiește chiar și în caz de contracție musculară, scăderea aportului de sânge) - fără infarct muscular

Miocard nu are o astfel de adaptabilitate, adaptabilitate hipoxică slabă, potențial mic de modificări ale capacității glicolitice din cauza multor mitocondrii - infarct

Vvt: Se produce 90% energie din glicoliză, nu se produc mitocondrii, lactat

Celule tumorale: programat pentru supraviețuire - nu economisește energie, reglarea transcripțională, legată de oxigen a enzimelor glicolitice este complet absentă! Tumoare cu creștere rapidă, supraproducție piruvatică, acidoză locală datorată lactatului

Fosfoglicerat mutază: posibilitate de reglare a glicolizei, fosforilarea-defosforilarea sa reversibilă catalizează formarea 2,3-bisP, 2-P, 3-P-gliceratului (2,3-bisfosfogliceratul asigură natura sigmoidă a saturației Hb, locul de legare pe Hb, alosteric reglează legarea oxigenului)

Tulburări ale glicolizei: deficit de hexokinază (scade BPG, crește afinitatea de oxigen Hb), deficit de piruvat kinază (crește BPG, scade afinitatea de oxigen) Otravire cu arsen: Torsiune scăzută a esterilor acidului arsenic, acceptor alternativ de electroni al arsenicului, perturbă lanțul respirator și oxidarea terminală