N; cuier; szs; g; genealogie Biblioteca de manuale digitale

Toate tipurile de cancer sunt considerate genetice:

- boală sporadică datorată mutațiilor somatice (produse în celulele somatice),

- sau datorită unei mutații moștenite, caz în care se observă acumularea familiei.

Gene implicate în tumorigeneză și progresie

Acestea pot fi împărțite în două grupe principale:

1. Oncogene - alele mutante ale protooncogenelor. Oncogenele determină transformarea malignă a celulelor prin stimularea proliferării celulare sau prin inhibarea apoptozei.

Principalele grupe de proteine codificate de oncogene sunt:

- proteine care acționează asupra căilor de semnalizare a proliferării celulare,

- factori de transcripție care reglează funcția genelor care promovează creșterea,

- proteine care inhibă moartea celulară programată (apoptoză).

2. Gene supresoare tumorale (TS) - ele reglează creșterea celulară. Mutațiile lor de pierdere a funcției determină proliferarea necontrolată a celulelor.

Poate fi considerat un subset de gene TS gene de stabilitate

- proteine care detectează și repară mutațiile

- proteine implicate în mitoză și separarea normală a cromozomilor

- codifică proteinele morții celulare programate

Evenimente de formare a tumorii

Inițierea tumorii

Inițierea apariției cancerului. Mutații care conduc la inițierea tumorii:

- mutații (inclusiv mutații funcționale) care transformă protooncogenii în oncogene

- translocații cromozomiale care duc la exprimarea genelor sau produse proteice noi; - pierderea genei (lor) supresoare tumorale

Progresia tumorii

Progres în procesul de formare a tumorii datorită acumulării de defecte genetice suplimentare (mutații care afectează adesea genele proteinelor enzimatice care repară defectele ADN).

Un exemplu clasic de formare tumorală determinată genetic este cancerul de colon în solul polipozei.

Sindroame tumorale ereditare (tumori familiale)

În cazurile de cancer cu acumulare familială, prima mutație cauzatoare de tumori este moștenită și este prezentă în toate celulele individului. Gena (ele) moștenesc predispoziția la cancer, nu boala în sine. Toate cazurile de cancer sunt de aprox. 5% au sindrom tumoral ereditar datorat mutațiilor TS și ale genelor de stabilitate (rareori protooncogene).

Site-ul online Mendelian Inheritance in Man.

Retinoblastom

Aproximativ 40% din retinoblastoame sunt moștenite atunci când este moștenită o alelă a genei RB1. Boala apare atunci când de ex. datorită unei mutații somatice, a doua alelă este, de asemenea, inactivată. Penetrarea retinoblastomului este foarte mare (penetrarea exprimă procentul de persoane care poartă gena mutantă care dezvoltă boala).

Cancer mamar

Pedigree-ul Broca este un bun exemplu al unei acumulări familiale de cancer de sân (și carcinom ovarian) care indică în mod clar specificitatea genetică a bolii. Cancerele de sân durează aproximativ Este probabil ca 20% să aibă predispoziție genetică, o proporție mai mică dintre aceștia având o predispoziție mendeliană moștenită în mod dominant.

4.1. Figura - pedigree Broca

Modificările mai multor gene sunt asociate cu susceptibilitatea ereditară la cancerul de sân: cele mai frecvente dintre acestea (> 80% din cazuri) sunt mutații moștenite în „genele cancerului de sân” BRCA1 și BRCA2. Pătrunderea genei este foarte mare.

4.2. Figura - Riscul estimat de cancer mamar la purtătorii de gene BRCA/BRCA2 și la cei care nu sunt purtători

Dezvoltarea cancerului de sân este, de asemenea, un proces în mai multe etape: genele MYC, CCND1 (cyclinD1), ERBB2 (HER2/neu) și ERBB3 contribuie, de asemenea, la dezvoltarea cancerului de sân.

Pe baza unui studiu de legătură a familiilor de cancer de sân, profesorul american Mary-Claire King a emis ipoteza unei posibile locații pentru o „genă a cancerului de sân” pe brațul lung al cromozomului 17. După patru ani de muncă grea, s-a descoperit gena BRCA1 și apoi - examinând familiile negative - gena BRCA2 pe cromozomul 13.

Genele BRCA1 și BRCA2 (una dintre cele mai mari gene din genomul uman) sunt localizate la cromozomul 13, iar proteinele pe care le codifică fac parte dintr-un complex proteic care este implicat în procesele de reparare care sunt activate prin ruperea ADN-ului cu dublă catenă.

Ambele gene BRCA pot fi considerate gene TS.

Markeri indicativi ai fondului mutației BRCA1/2:

- boală la o vârstă fragedă,

- apariția bilaterală a malignității,

- cancer mamar masculin (mutația BRCA2 este mai probabilă),

- incidența familială a cancerului ovarian.

Pentru o analiză detaliată, a se vedea Oláh E.: Determinanți genetici ai bolilor publice. Boli canceroase. În: Ádány R. (ed.): Public Health Genomics. Medicina Kiadó, Budapesta, 2011

Cancer de colon

Există două căi principale pentru dezvoltarea cancerului de colon:

1. Calea stabilității cromozomilor

Mutația sau pierderea genei APC duce la polipi în colon, urmată de mutații care implică alte câteva gene (de exemplu, K-RAS, TP53) sau deleții inactivante (de exemplu, în regiunile cromozomiale 18q21 și 19p13.3) care duc la progresia tumorii ( carcinom și metastaze).

2. Calea instabilității microsateliților

Datorită unei tulburări de reparare a ADN-ului, efectele mutagene asupra colonului provoacă leziuni iremediabile ale ADN-ului, care stimulează progresia acestuia în formarea adenomului.

4.3. Figura 2 - Posibilă cale comună pentru dezvoltarea cancerului de colon

Sindroamele de cancer familial asociate cu dezvoltarea cancerului de colon

1. Polipoză adenomatoasă familială (FAP)

FAP moștenit autosomal dominant constă în cancer de colon în cca. 1%. Caracatițele apar înainte de vârsta de 20 de ani și se produce practic 100% din degenerescența lor malignă (sau unele dintre ele).

Dezvoltarea sindromului FAP se datorează mutațiilor moștenite ale genei APC. În condiții normale, APC fosforilează și apoi degradează β-catenina nelegată, reducând astfel sau menține nivelul de β-catenină liberă în celule scăzut. Gena mutantă duce la pierderea funcției APC și acumularea de β-catenină liberă. Β-catenina nucleară îmbunătățește expresia genelor care stimulează proliferarea celulară.

2, sindromul cancerului de colon ereditar non-polipozic (sindromul Lynch)

Sindromul Lynch moștenit autosomal dominant reprezintă 2-4% din cazurile de cancer de colon. Riscul de cancer de colon pe viață la indivizii heterozigoți care poartă gena HNPCC este foarte mare (90% pentru bărbați, 70% pentru femei, dar și un risc crescut de cancer endometrial).

Pentru dezvoltarea sindromului Lynch, așa-numita pereche de baze care corectează ADN-ul. mutațiile genelor sistemului de reparare a nepotrivirii sunt responsabile, mutațiile moștenite în genele MLH1 și MSH2 sunt cele mai frecvente în sindroamele familiale.

Testele genetice ale cancerului molecular

Testele genetice ale cancerului molecular pentru a detecta o leziune moștenită responsabilă de o anumită predispoziție la cancer pot fi împărțite în două grupe:

- teste diagnostice - diagnosticul cancerului ereditar,

- teste predictive - detectarea predispoziției moștenite la o persoană care nu a prezentat încă simptome ale bolii.

Condiția profesională pentru utilizarea testelor genetice este că dezvoltarea unei boli moștenite în conformitate cu regulile mendeliene determinate de mutația genetică dată - sau cel puțin moartea cauzată de boală - poate fi prevenită/întârziată. Această condiție este îndeplinită de ex. o mutație APC în polipoză adenomatoasă familială (FAP), mutație RB1 în retinoblastom sau mutație MET în cancerul renal papilar ereditar.

Conform recomandărilor profesionale internaționale, un test genetic al cancerului molecular poate fi oferit numai în cazul acumulării de cancer în familie și a cancerului în familie la o vârstă foarte fragedă.

În Ungaria, condițiile legate de testarea genetică, prelevarea, colectarea și testarea probelor genetice și manipularea datelor genetice sunt reglementate de Legea XXI/2008 „privind protecția datelor genetice umane, regulile de testare și cercetare genetică umană și Funcționarea Biobăncilor ”.

Pentru o analiză detaliată, a se vedea Oláh E.: Determinanți genetici ai bolilor publice. Boli canceroase. În: Ádány R. (ed.): Public Health Genomics. Medicina Kiadó, Budapesta, 2011