Stresul oxidativ în bolile cardiovasculare și modelele animale

S KoA. a, R-COOH + ATP + CoA R C

Stresul oxidativ în bolile cardiovasculare și modele animale Disertație de doctorat Autor: Dr. Seres Leila Bettina Supervizor: Prof. dr. Horkay Ferenc Dr., D.Sc. Locul pregătirii: Școala Doctorală a Universității Semmelweis, Budapesta, 2006 Program: Fiziologie și clinica bolilor circulatorii ischemice Membrii comitetului de examinare: Revizuiri oficiali: Prof. dr. Ákos Koller, dr. Dr. Anna Blázovics dr. Dr. László Székely dr. Dr. Dr. László Kónya dr. Dr. Dr. János Lantos dr. Dr.

5 DISCUȚIE 52 5.1 capacitatea antioxidantă MĂSURAREA intervențiilor chirurgicale pe inimă PACIENTI 52 5.2 TESTUL STRESULUI OXIDATIV PACIENTI bolnavi critici 56 5.3 TESTUL STRESULUI OXIDATIV ÎN SINDROMUL CORONAR ACUT 58 5.4 ANALIZA STRESULUI OXIDATIV PERIFERIC ÉRBETEGEKBEN 59 5.5 OX PIERDERE DE TEST CPB DUPĂ TEST INHIBITOR PARP (INO-1001) ÎN PREZENȚA 61 5.5.2 daune mezenterice CPB inhibitor PARP (PJ34) CONCLUZII DE PREZENȚĂ 62 6 65 66 REZUMAT UNGAR SUMAR ENGLISH REZUMAT - REZUMAT 67 REFERINȚE PUBLICAȚII 68 82 84 3 RECUNOSCUTE

LISTA ABREVIERILOR ACE: enzimă de conversie a angiotensinei ACH: acetilcolină ACS: sindrom coronarian acut Vârstă: produse finale avansate de glicație AM: adrenomedullină AMI: infarct miocardic acut ANP: peptidă natriuretică atrială AOC: capacitate antioxidantă AOP: capacitate antioxidantă AOP: capacitate antioxidantă AOP: antioxidant capacitate BNP: peptidă natriuretică ventriculară CABG: greutate de bypass arterial coronarian CAD: boală arterială coronariană CBF: flux sanguin coronarian CK: creatin kinază CNP: peptidă natriuretică de tip C CO: ieșire în volum mic) CPB: operație de bypass cardiopulmonar CRP: proteină C-reactivă Ees: elasticitate ventriculară stângă, ventriculară stângă capătul tensiunii sistolice presiune-panta relație EC: extracelular ET-1: endotelină-1 GPO x: glutation peroxidază GSH: glutation redus GSSG: glutation oxidat HPLC: cromatografie lichidă de înaltă presiune HR: ritm cardiac hscrp: înalt sensibil IC proteină C reactivă: ICAM intracelular: moleculă de aderență intracelulară ImAnOx: activitate antioxidantă, denumirea de marcă a kitului de imunodiagnostic 4

LDL: lipoproteină cu densitate mică LV + dp/dt: contractilitate ventriculară stângă LVEDP: presiune enddiastolică ventriculară stângă LVEF: fracție de ejecție ventriculară stângă LVESP: presiune endistolică ventriculară stângă MABP: tensiune arterială medie MDA: malondialdehidă ΔMÉE: modificare a rezistenței vasculare mezenterice NADH: nicotinamidă adenină dinucleotidă NF-kB: factor nuclear kappa-b NU: oxid nitric NYHA: New York Heart Association PAR: poli (ADP-riboză) PARP-1: poli (ADP-riboză) polimerază-1 PF: fluid pericardic PRSW: relația dintre debitul cardiac și volumul end-diastolic al ventriculului stâng (prelucrare accident vascular cerebral recrutabil) PTCA: angioplastie coronariană transluminală percutană ROS: specii de oxigen reactiv fără oxigen liber) S: ser SNP: nitroprusid de sodiu SOD: superoxid dismutază SV: volum de accident vascular cerebral TAS: capacitate antioxidantă totală starea xidant) TNFα: factor de necroză tumorală alfa VCAM: moleculă de adeziune celulară vasculară VHD: boală cardiacă valvulară 5

Stres oxidativ Deteriorarea ADN-ului Creșterea peroxidării lipidelor Deficiența GSH Deteriorarea cito-scheletului Inhibarea sintezei ATP Deficitul NAD (H) Deteriorarea directă a proteinelor Intacelular Ca 2+ creșterea activării poli (ADP) riboză polimerază Creșterea intracelulară a fierului liber Peroxidarea membranei și deteriorarea ADN-ului, ADN-ului proteinei Figura 1: Efectele majore ale stresului oxidativ 1.3.1 Rolul enzimei poli (ADP riboză) polimerază în procesul de stres oxidativ Poli (ADP-riboză) polimerază-1 (PARP-1) Este un membru al familiei PARP a ADN-ului. enzime de legare, împreună cu alte izoenzime PARP, localizate în nucleu și mitocondrii în multe tipuri de celule, inclusiv celule miocardice. Enzima PARP-1 constă din trei domenii: legarea ADN-ului, automodificarea și legarea NAD + (Burkle A 2005). PARP activat scindează NAD + pentru a forma nicotinamidă și ADP-riboză. PARP polimerizează ADP-riboză în proteine, histone, factori de transcripție și enzima PARP în sine în nucleu. În condiții fiziologice, poli (ADPribolizarea) joacă, de asemenea, un rol în refacerea ADN-ului și menținerea stabilității genomului, supraviețuirii celulare, diviziunii celulare și diferențierii. 12

creat la câini (Szokodi și colab. 1998). Adenozina pericardică, inozina, concentrația crescută de endotelină-1 pericardică (Nagy A și colab. 2004). Faptul că lichidul pericardic este asociat cu spațiul fluidului intestinal miocardic poate oferi mai mult spațiu pentru studii biochimice pentru a înțelege condițiile locale ale miocardului decât plasma periferică. Pentru stresul oxidativ, izoprostanii au fost studiați în insuficiența cardiacă în lichidul pericardic: s-a găsit o corelație între nivelurile de 8-izoprostan (8-iso PGF2a), etapele NYHA și datele ecocardiografice și severitatea insuficienței cardiace (Mallat Z și colab.) 1998). Niveluri mai ridicate de interleukină-8, metaloproteinază matricială au fost măsurate în PF la pacienții cu infarct miocardic acut decât la pacienții cu angina pectorală (Kameda K și colab. 2006). În insuficiența cardiacă, nivelurile de izoprostan al lichidului peroprardian și activitatea metaloproteinazei matricei au fost puternic corelate cu indicii volumului ventricular stâng end-diastolic și end-sistolic (Kameda K și colab. 2003). Nu au fost disponibile date din literatură cu privire la capacitatea antioxidantă a spațiului pericardic. 21

Pacienții cu afecțiuni coronariene au primit o proporție mai mare de antiplachetari, β-blocanți și inhibitori ai ECA. De trei ori mai mulți pacienți cu tastatură au primit terapie diuretică decât pacienții cu inimă ischemică (Tabelul 1 B). 1. Tabelul B: Medicația în istoria pacienților de studiu Pacient cu arteră coronariană (CAD) Pacient valid (VHD) Mascul N = 28 Femelă N = 22 Total N = 50 Mascul N = 15 Femelă N = 20 Total N = 35 trombocite Aggr. 79% 90% 84% 33% 30% 31,4% inhibitor β blocant 71 90% 80% 60% 60% 60% ACE inhibitor 68% 68% 68% 53% 45% 48% Diuretic 14% 22% 18% 46% 45 % 45% Statin 50% 59% 54% 33% 20% 25% În mod semnificativ mai mare (p