Tratamentul avansat al infecției cu virusul hepatitei B.

Hepatita cronică B duce la ciroză mult mai rapidă și cu o rată mai mare decât hepatita cronică C. Fără terapie, 15 până la 40% dintre cei infectați dezvoltă ciroză hepatică și/sau carcinom hepatocelular. Recunoașterea infecției cronice cu VHB, care este de obicei asimptomatică și adesea asimptomatică, cu niveluri normale de transaminază, în care îngrijirea primară și co-profesiile sunt esențiale, este esențială pentru tratamentul acesteia.

Epidemiologie

ADF: adefovir

CHB: hepatita cronică B.

ETC: entecavir

VHB: virusul hepatitei B

HBsAg: antigen de suprafață al virusului hepatitei B

anti-HB: anticorp împotriva antigenului de suprafață al virusului hepatitei B

anti-HBc: anticorp împotriva antigenului nucleului virusului hepatitei B

HBeAg: virusul hepatitei B antigen

anti-HBe: Anticorp anti-antigen al virusului hepatitei B

HCC: carcinom hepatocelular

VHC: virusul hepatitei C

HDV: virusul hepatitei D (delta)

IFN: interferon-alfa

LAM: lamivudină

ASA DE: nucleotid/nucleozid analog

PEG-IFN: interferon-alfa pegilat

TU: elastografie tranzitorie (FibroScan)

TNF: tenofovir

UH: ecografie

Infecția cu virusul hepatitei cronice B (VHB) este o problemă majoră de sănătate publică globală, afectând aproximativ Numărul de infectați este estimat la 400 de milioane, majoritatea din Orientul Îndepărtat și Africa. În America și în majoritatea țărilor europene, prevalența infecției cu VHB este cuprinsă între 0,5 și 2%. Prevalența pozitivității HbsAg în Ungaria este de 0,5-0,7%. În legătură cu infecția cu VHB ar trebui să luăm în considerare și posibilitatea infectării cu virusul hepatitei D (delta) (HDV). Infecția cu HDV provoacă leziuni hepatice severe într-o proporție semnificativă de cazuri sau duce la progresia rapidă a leziunilor hepatice preexistente. În cazurile cu VHB-pozitiv, confirmarea sau excluderea infecției cu HDV este esențială datorită consecințelor sale terapeutice și prognostice fundamentale.

Evoluția bolii

La adulți, mai mult de 95% din infecția acută cu VHB este vindecată în decurs de 6 luni, infecția cronică se dezvoltă în mai puțin de 5%. Infecția perinatală devine cronică în aproape toate cazurile.

Infecția cronică cu VHB poate fi împărțită în patru faze: toleranță imunitară, imunoclarență (fază imunitară activă), infecție inactivă și faze de reactivare.

Faza de toleranță imună Se caracterizează prin pozitivitate HBe și niveluri ridicate de ADN VHB (de obicei mult peste 20.000 UI/ml) și niveluri normale de GPT, cu inflamație sau fibroză minimă sau fibroză în țesutul hepatic. După câțiva ani (uneori aproximativ 1-2 decenii pentru infecția perinatală), se dezvoltă un răspuns imun la VHB (lipsă de claritate). Această fază este asociată cu creșteri persistente sau fluctuante ale GPT, încă ridicate (

20.000 UI/ml) niveluri de ADN VHB, inflamație histologică activă și fibroză (HBe-pozitiv CHB). În acest stadiu, apare de obicei seroconversia acestui antigen (dispariția HBe, apariția anti-HBe).

Ulterior, în marea majoritate a cazurilor, infecția intră într-o fază inactivă, GPT fiziologic, scăzut (2000 UI/ml, inflamație activă în țesutul hepatic, progresia fibrozei). Tabloul clinic corespunde hepatitei cronice B HBe-negative (CHB). Prin urmare, este necesară monitorizarea periodică a pacienților în faza inactivă.

VHB este un virus oncogen direct, în infecția cronică cu VHB riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular (HCC) este crescut chiar dacă infecția nu a cauzat leziuni hepatice sau în prezent CHB este inactiv, prin urmare monitorizarea regulată a pacienților este obligatorie atât în stadii de imunotoleranță, cât și în stadii inactive de infecție cu VHB.

În infecția cronică cu VHB, șansele de seroconversie spontană (dispariția AgHBs) sunt de aproximativ 1 la sută pe an, anti-HBs apărând, de asemenea, în unele cazuri. Niveluri scăzute de replicare a VHB pot fi, de asemenea, detectate în unele cazuri HBsAg negative, o afecțiuneO infecție ocultă cu VHBnumit. Infecția ocultă cu VHB poate fi transmisă prin sânge, produse din sânge sau transplant de organe sau infecția cu VHB poate fi reactivată prin imunosupresie.

Diagnosticul infecției cu VHB

Infecție cronică cu VHB în marea majoritate a cazurilor este asimptomatică și foarte adesea asimptomatică este. Prin urmare, testarea serologică este justificată pentru suspiciunea de boală hepatică, precum și pentru cei cu risc. S-au determinat Ag HBs, anti-HB și anti-HBc. Acesta din urmă devine, de asemenea, pozitiv în cazul infecției cu VHB din trecut și curent. Pozitivitatea HBsAg confirmă infecția actuală. Negativitatea Ag HBs și pozitivitatea anti-HBc confirmă infecția trecută, vindecată cu VHB (anti-HB sunt de obicei, dar nu întotdeauna, pozitive). Pozitivitatea anti-HB izolată (anti-HBc negativă!) Este un indicator al vaccinării eficiente împotriva VHB. Infecția activă (replicarea virală) este confirmată prin cuantificarea ADN-VHB. Detectarea acestui antigen (HBe) și a anticorpului (anti-HBe) este necesară pentru separarea CHB antigen pozitiv și negativ CHB datorită consecințelor sale terapeutice și prognostice. Genotiparea VHB se efectuează și din motive similare.

Infecție cronică cu VHB terapia antivirală este indicată dacă se poate demonstra insuficiență hepatică concomitentă. Conform protocolului profesional maghiar - în conformitate cu recomandările internaționale - valoarea anormală a GPT este în sine o indicație a afectării ficatului, adică a tratamentului. Pacienții cu niveluri normale de GPT trebuie tratați și în cazul în care fibroza hepatică este detectată prin examen histologic (scor Metavir ˃F1), elastografie tranzitorie (FibroScan; rigiditate hepatică ≥ 6,0 KPa) sau alte metode neinvazive validate (de exemplu, FibroTest). ). Tratamentul este necesar chiar și în absența GPT normal și a fibrozei semnificative dacă examenul histologic confirmă activitatea inflamatorie (HAI˃1).

Important, în pozitivitatea ADN VHB, terapia antivirală este indicată în ciroza compensată, indiferent de titru, în timp ce în ciroza decompensată, pozitivitatea HBsAg este doar o indicație pentru terapia nucleotidică/analogă nucleozidică (NA), chiar și în cazul negativității ADN VHB.

Scopul terapiei

Scopul teoretic al tratamentului este de a realiza recuperarea completă. Acest lucru este bine aproximat de seroconversia HBsAg (dispariția Ag HBs, apariția anti-HBs), totuși la majoritatea pacienților din lipsa acestui lucru este disponibil doar un control imunitar durabil: eliminarea sau reducerea replicării virale, rezultând în reducerea sau încetarea progresiei inflamației și fibrozei, adică a bolilor hepatice, Acest lucru previne sau reduce riscul de a dezvolta ciroză hepatică și HCC. Există o relație clară între titrul viral și riscul de a dezvolta ciroză hepatică și HCC. Un studiu al unei mari subpopulații (N = 3584) de pacienți HBe-pozitivi, non-cirotici a arătat că probabilitatea de a dezvolta HCC crește odată cu creșterea GPT și a titrului viral, acesta din urmă fiind predictorul major. În plus, nivelurile persistente de ADN VHB au fost cele mai strâns asociate cu dezvoltarea HCC. Titrul viral a fost singurul predictor al reactivării la pacienții în faza inactivă, cu o șansă mult mai mare de un titru sub 200 UI/ml la 200-2000 UI/ml.

Eficacitatea tratamentului este indicată de o scădere sau normalizare a titrului ADN VHB și a nivelurilor ALT, precum și a seroconversiei HBe - anti-HBe în cazurile HBe-pozitive.. De fapt, vindecarea completă nu poate fi realizată deoarece ADN-ul VHB este parțial integrat în nucleul celulelor hepatice (infecția ocultă cu VHB).

Opțiuni de tratament

Până de curând, „standardul de aur” pentru tratamentul cu CHB a fost interferonul (IFN), interferonul a fost asociat cu proprietățile sale farmacocinetice mai favorabile în ultimii ani (PEG-IFN) aplicăm. IFN-urile inhibă replicarea VHB prin activitatea lor antivirală directă și ajută la vindecare prin eliminarea hepatocitelor infectate prin activitatea lor imunomodulatoare. Avantajul IFN față de NA este că tratamentul are o durată determinată și o rată ușor mai mare de HbsAg - se poate realiza seroconversia anti-HBs, în timp ce dezavantajul este că tratamentul are efecte secundare și nu poate fi administrat în ciroză hepatică decompensată.
Printre PEG-IFN-urile din CHB PEG-IFN alfa-2a (Pegasys) este înregistrat în Ungaria. Doza săptămânală 1 × 180 micrograme sc. timp de un an. Răspuns virologic prelungit în cazuri de aprox. 30%, în timp ce seroconversia HbsAg se realizează în 7-11%. 52% dintre pacienții HBe-pozitivi care au răspuns la tratamentul cu IFN au devenit HBsAg-negativi la o urmărire mediană de 8,8 ani după încetarea tratamentului.

O altă opțiune de tratament este utilizarea NA, care inhibă replicarea virală prin inhibarea ADN polimerazei VHB. Semnificativ avantajul lor față de IFN este că nu au în esență efecte secundare, se pot administra și pe cale orală și în ciroză hepatică decompensată, cu toate acestea, tratamentul trebuie continuat ani de zile, adesea până la sfârșitul vieții pacientului.
În prezent avem preparate NA eficiente precum entecavir (ETC) și tenofovir (TNF), care Dezvoltarea rezistenței este foarte rară. Pentru ETC la pacienții fără NA, rezistența este de 1,2% după 5 ani de monoterapie, în timp ce rezistența la TNF nu este cunoscută după 6 ani, iar rata de seroconversie HBsAg - anti-HB este apropiată de cea a tratamentului cu PEG-IFN. Astăzi, acestea sunt în mod clar cele mai eficiente două AN-uri cu care inhibarea completă a replicării virale poate fi realizată în 80-100% din cazuri Atât în cazurile HBe-pozitive, cât și în cele negative. TNF este, de asemenea, eficient în cazurile rezistente la lamivudină (LAM) și ETC. Datele recente au arătat că tratamentul pe termen lung oprește progresia bolii și are drept rezultat chiar îmbunătățirea histologică, regresia fibrozei și o reducere a mortalității asociate bolilor hepatice și a mortalității globale.

Pe baza experienței clinice favorabile, atât recomandări profesionale interne, cât și internaționale ETC și TNF sunt, de asemenea, recomandate ca tratament de primă linie echivalent cu PEG-IFN.

A fost folosit pe scară largă Datorită profilului de rezistență nefavorabil al LAM, astăzi nu poate fi început ca un nou tratament, trebuie utilizat numai ca tratament profilactic în anumite grupuri speciale de pacienți sau ca o contraindicație pentru ETC și TNF. Trecerea la TNF este necesară la pacienții cărora li se administrează în prezent LAM cu rezistență dovedită sau ineficiență clinică (ADN VHB detectabil). ETC în rezistența LAM este contraindicat numai în TNF, deoarece cazurile rezistente la LAM dezvoltă o rată ridicată de rezistență în timpul tratamentului ETC (> 35% după 3 ani). Datorită riscului ridicat de a dezvolta rezistență, trecerea la o altă NA este recomandată și la pacienții care au nevoie să continue tratamentul pentru tot restul vieții (ciroză VHB, în special ciroză decompensată, după transplant hepatic etc.) chiar dacă tratamentul LAM este în prezent adecvat.efect.

Adefovir (ADF), care este încă disponibil în Ungaria, este mai puțin eficient decât TNF și ETC, dar are un profil de rezistență mai favorabil decât LAM. (28% rezistență ADF după 5 ani) NA. Nu mai este recomandat ca tratament nou în monoterapie sau rezistență la LAM.

Terapia combinată PEG-IFN + NA a fost testată în mai multe studii, dintre care majoritatea au fost cu LAM. Rezultatele nu au demonstrat un beneficiu clar al terapiei combinate. Într-un alt studiu, 10 pacienți pe termen lung (cel puțin 3 ani) cu tratament NA cu ADN negativ pentru VHB au fost suplimentați cu PEG-IFN alfa-2a timp de 48 până la 96 de săptămâni. Ag HBs a devenit negativ la șase pacienți.

În multe cazuri speciale (pentru lucrătorii din domeniul sănătății, femeile care intenționează să aibă copii, copii, dializă și pacienți cu transplant postrenal, hepatită acută fulminantă, co-infecție cu HIV și VHC și manifestare extrahepatică) indicația pentru tratament este diferită și alegerea terapiei.

Prezentarea a două zone de frontieră

Este important să examinați și să aveți grijă de femeile HBsAg pozitive HBsAg în timpul sarcinii, ca pentru a reduce riscul de transmitere perinatală în cazul titrurilor mari ale VHB. pe lângă imunizarea activă și pasivă a nou-născutului, tratamentul cu NA poate fi necesar în ultimul trimestru - Este încă necesară îngrijirea postpartum pentru acești pacienți.
Datorită riscului de reactivare înainte de terapia imunosupresoare, terapia biologică, transplantul de măduvă osoasă, testarea infecției cu VHB, pozitivitatea HBsAg sau infecția ocultă cu VHB (HBsAg negativ, dar anti-HBc și pacienții cu ADN HBV pozitiv) este obligatoriu începută înainte de imunosupresoare și/sau terapie biologică și a continuat cel puțin un an.

Rolul sistemului de îngrijire a sănătății și, în special, al medicilor de familie, este esențial în recunoașterea persoanelor care trăiesc cu VHB. Populația vulnerabilă și toți pacienții cronici cu ficat (chiar dacă etiologia este cunoscută sau se crede că este cunoscută - de exemplu, consumul de alcool) Serologia VHB (și VHC) este justificată. Se recomandă vaccinarea seronegativelor pentru VHB.

rezumat

Nu este posibil să se determine stadiul infecției cu VHB, indicația pentru tratament fără cunoștințe despre activitatea biochimică (GPT), starea HBeAg a pacientului, titrul ADN VHB și gradul de fibroză hepatică (TE și/sau examen histologic).

Tratamentul modern al CHB poate preveni progresia bolilor hepatice, cirozei hepatice, HCC în marea majoritate a cazurilor. Terapia antivirală poate duce la îmbunătățiri semnificative chiar și în cazul bolilor hepatice foarte avansate, în ciroza hepatică decompensată. Acest fapt susține, de asemenea, importanța clarificării etiologiei chiar și în cazul bolilor hepatice foarte avansate.

Nu necesită în prezent tratament, în stadiul de imunotoleranță sau infecție inactivă (în terminologia veche: purtător asimptomatic) monitorizarea regulată a pacienților (cel puțin anual GPT, cuantificarea ADN VHB, ecografie abdominală și TE) obligatoriu; nu numai pentru a detecta seroconversia/reactivarea, ci și datorită riscului crescut de a dezvolta HCC!

(Bibliografie în redacție)

Dr. Gábor Horváth, Centrul de hepatologie Buda, Spitalul St. John și Spitalele comune North Buda I. Departamentul de medicină internă - ambulatoriu pentru hepatologie
articole ale autorului