Boli inflamatorii reumatologice și planificarea familială - Prin ochiul reumatologului - Monitorul

Artrita reumatoidă (RA) afectează în principal femeile în anii lor de reproducere, astfel încât întâlnirile dintre medic și pacient ridică adesea întrebări despre a avea un copil, șansele și pericolele acestuia:
• Boala sau terapia utilizată reduc șansele de a rămâne însărcinată?
• Poate copilul nenăscut să moștenească boala?
• Cum este afectată sarcina de boala mamei?
• RA sau medicamentele pot provoca leziuni fetale sau anomalii congenitale?
• Poate femeia gravidă să își continue tratamentul și ce medicamente poate primi în timpul sarcinii sau alăptării dacă starea ei se agravează?
Prin revizuirea literaturii din ultimii ani, autorul rezumă cele mai recente informații și recomandări cu privire la problemele de mai sus.

RA și fertilitate
Studiile clinice arată că femeile cu RA au mai puțini copii sau au mai multe șanse să aibă infertilitate, mai ales dacă sunt diagnosticate la o vârstă fragedă (înainte de vârsta de 30 de ani) sau nu au copii în momentul diagnosticului (1). Într-un studiu norvegian publicat în 2011, datele privind nașterea a 631 de pacienți cu boli inflamatorii articulare au fost comparate cu cele ale unui grup de control egalizat în funcție de vârstă din populația medie (2). 32,6% dintre pacienți nu au avut copii, comparativ cu 26,4% în grupul de referință.

Scăderea natalității observată la pacienții cu RA poate fi influențată de mulți factori, cum ar fi scăderea activității sexuale (pe care majoritatea pacienților de sex feminin examinată și intervievată o explică prin durerea și oboseala cauzate de boală), afectarea funcțională (și teama de a nu funcționa din cauza limitări funcționale). va fi capabil să aibă grijă de copilul dvs.), vârsta mai mare, frecvența operației cezariene în rândul celor cu afecțiuni inflamatorii articulare și decizia personală a pacientului (de exemplu, de teamă că copilul nenăscut va fi, de asemenea, un pacient comun ). Cu toate acestea, ar trebui luate în considerare și efectele secundare ale medicamentelor utilizate în RA.

În plus față de rata scăzută a natalității, un indicator al fertilității scăzute este prelungirea timpului până la sarcină (TTP) (3). Într-un studiu prospectiv recent olandez, 42% dintre femeile cu RA au fost urmate de un TTP mai mare de 12 luni (4). TTP prelungit a fost asociat cu vârsta mai mare, paritate zero, activitate mai mare a bolii, terapie antireumatică nesteroidiană în perioada de preconcepție și utilizarea prednisolonului. Efectul prednisolonului a fost dependent de doză, cu TTP semnificativ mai lung găsit la doze zilnice de peste 7,5 mg. Fumatul, durata bolii, RF și pozitivitatea anti-CCP, utilizarea anterioară a metotrexatului și sulfasalazina preconcepțională nu au fost asociate cu TTP prelungit.

Activitatea ridicată a bolii are probabil un efect negativ asupra fertilității prin mediatori inflamatori acumulați, deoarece mai multe citokine, chimiocine și factori de creștere joacă un rol important în timpul implantării în interacțiunea dintre blastocist și endometru. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene pot interfera cu ovulația și implantarea prin inhibarea sintezei prostaglandinelor. Glucocorticoizii sunt susceptibili să acționeze pe axa hipotalamo-hipofizo-ovariană, reducând frecvența pulsurilor hormonului luteinizant hipofizar la doze terapeutice, dar prednisolonul poate avea, de asemenea, un efect direct asupra funcției ovariene și endometrului. Nu există dovezi că metotrexatul reduce rezerva ovariană, care este mai mult asociată cu copiii mai mari.

RA și sarcină
Începând cu anii 1930, o serie de rapoarte au raportat o ameliorare spontană a bolilor inflamatorii articulare în timpul sarcinii, deși studii prospective recente sugerează că această îmbunătățire este mai mică și mai puțini pacienți decât se credea anterior (3). Au existat puține studii la pacienții cu RA cu privire la rezultatul sarcinii. Aceste studii au fost în mare parte studii retrospective și au dat adesea rezultate contradictorii. Au existat mai multe rapoarte conform cărora nou-născuții femeilor cu diferite boli reumatologice au greutăți mai mici la naștere, mai ales dacă boala lor de bază a prezentat activitate semnificativă în timpul sarcinii (4-6). Greutatea redusă la naștere, mai ales atunci când nu atinge vârsta gestațională, nu este doar asociată cu întârzierea dezvoltării, dar s-a dovedit a fi un factor de risc semnificativ pentru complicațiile perinatale și pentru sindromul metabolic și bolile cardiovasculare în viața ulterioară. Tratamentul cu prednisolon în timpul sarcinii pare să fie asociat atât cu greutatea redusă la naștere, cât și cu nașterea prematură.

Un studiu prospectiv amplu la femeile olandeze cu RA a examinat rezultatul sarcinii, complicațiile în timpul sarcinii și efectul activității bolii și a medicamentelor utilizate în timpul sarcinii asupra greutății la naștere (4). În RA bine controlată, rezultatul sarcinii sa dovedit a fi similar cu populația medie. Activitatea bolii și tratamentul cu prednisolon în timpul sarcinii au avut un efect negativ asupra greutății la naștere. Tratamentul cu prednisolon a dus la o incidență semnificativ mai mare a nașterii premature înainte de 37 de săptămâni de gestație. A existat un număr semnificativ de nașteri vaginale instrumentale (prin prindere și extracție sub vid) în populația AR studiată (17% dintre pacienți comparativ cu 10,5% din populația medie). Cezariana a fost semnificativ mai frecventă la pacienții cu RA cu activitate inflamatorie ridicată. Hipertensiunea și preeclampsia sarcinii nu au fost mai frecvente în grupul de studiu comparativ cu grupul de referință, deși studiile anterioare au raportat o incidență mai mare a acestor complicații la pacienții cu RA și, în special, la pacienții autoimuni sistemici.

Înțelegerea modului în care activitatea inflamatorie ridicată duce la o greutate scăzută la naștere necesită investigații suplimentare. Cu toate acestea, unele ipoteze fiziopatologice o pot explica. Astfel, disfuncția endotelială, o complicație frecventă a RA activă și considerată stadiul inițial al aterosclerozei, provoacă vasculopatie, care poate contribui la dezvoltarea anormală a placentei. Se știe că o tulburare de dezvoltare a placentei este asociată cu un rezultat nefavorabil al sarcinii. O altă explicație este că sunt necesare niveluri inferioare ale cortizolului seric fetal pentru o dezvoltare adecvată a fătului. Citokinele proinflamatorii acumulate [cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -, interleukina-1, interleukina-6], care sunt inerente RA activă, reduc cortizolul matern inactivând tipul 2 11-hidroxisteroid dehidrogenază (11 HSD2) niveluri de enzime, ducând la greutate redusă la naștere.

Tulburările congenitale majore și decesul perinatal nu s-au dovedit a fi mai frecvente la pacienții cu RA în niciunul dintre studii. Observațiile de mai sus sugerează că ar trebui depuse eforturi pentru a obține o activitate scăzută a bolii înainte și în timpul sarcinii, pentru a obține rezultate mai bune ale sarcinii.

Medicație în timpul sarcinii și alăptării

Ince-Askan și colegii săi au făcut următoarea recomandare de medicație în timpul sarcinii pe baza revizuirii lor din literatura de specialitate (5): medicamentul trebuie ajustat în timp pentru sarcina planificată, ar trebui căutată o activitate scăzută a bolii și, acolo unde este posibil, ar trebui realizată remisiunea completă înainte sarcina planificată.

Pe baza unei revizuiri a literaturii din ultimii 10 ani și a datelor din registru, grupul de lucru al experților EULAR a emis o nouă recomandare privind tratamentul bolilor reumatologice în timpul sarcinii și alăptării, în care, pe lângă formularea generală (Tabelul 1), fiecare produs a fost testat separat (7).

Hidroxiclorochinul traversează placenta, dar nu sa raportat că provoacă o rată mai mare de anomalii congenitale cu sute de sarcini la doza zilnică obișnuită de 200 până la 400 mg. Mai mult, nu s-au găsit anomalii vizuale, auditive sau de dezvoltare în timpul urmăririi pe termen lung a copiilor născuți. Hidroxiclorochinul este detectabil numai în laptele matern.

Dintre DMARD-urile mai puțin utilizate, ciclosporina poate fi utilizată și în timpul sarcinii dacă beneficiile materne preconizate depășesc riscul unei posibile vătămări fetale, deoarece nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide. Conținutul de etanol al formulării ciclosporinei trebuie luat în considerare și la femeile gravide. Cu toate acestea, este rareori prescris pentru gravidele RA datorită unui dezechilibru între eficacitate și siguranță.

Se știe că metotrexatul este teratogen și provoacă avort spontan și trebuie evitat în timpul sarcinii. În general, se recomandă întreruperea metotrexatului cu trei luni înainte de sarcina intenționată. Metotrexatul este detectabil în cantități mici în laptele matern și este contraindicat în timpul alăptării din cauza riscului suspectat.

Leflunomida sa dovedit a fi teratogenă în studiile la animale. Datele la om sunt mai puțin clare, fără rate mai mari de anomalii congenitale în unele studii când tratamentul cu leflunomidă în primul trimestru a fost urmat de o procedură de spălare cu colestiramină pentru a ajuta la eliminarea medicamentului. Cu toate acestea, conform sfaturilor experților, tratamentul cu leflunomidă trebuie oprit înainte de sarcina intenționată și spălarea trebuie efectuată până când medicamentul devine nedetectabil.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
Non-steroizii utilizați în primul și al doilea trimestru nu au efecte teratogene, dar sunt asociați cu o rată mai mare de avort spontan. După 20 de săptămâni de gestație, acestea pot afecta funcția rinichilor fetali și pot provoca închiderea prematură a canalului arterial. Riscul acestora din urmă crește în paralel cu săptămânile de sarcină. Prin urmare, și deoarece se știe că steroizii afectează negativ nașterea, toate antireumatismele nesteroidiene trebuie întrerupte înainte de a 32-a săptămână de sarcină. Non-steroizii pot fi detectați numai în concentrații mici în laptele matern și, prin urmare, pot fi utilizați în timpul alăptării. Există date limitate privind siguranța inhibitorilor ciclooxigenazei (COX) -2 în timpul sarcinii, prin urmare este recomandată trecerea la un inhibitor non-selectiv al COX în timpul sarcinii. Pot fi combinate cu omeprazol, dacă este necesar.

Glucocorticoizi
Glucocorticoizii non-fluorurați, cum ar fi prednisolonul, sunt metabolizați în placentă, astfel încât până la 10% dintre aceștia trec în făt. Deși s-a sugerat o asociere între prednisolonul utilizat în timpul sarcinii și o incidență crescută a buzelor despicate, prednisolonul nu este considerat, în general, teratogen. Glucocorticoizii au aceleași efecte secundare în timpul sarcinii ca în afara sarcinii, dar efectele lor nocive, cum ar fi rezistența la insulină, pot fi chiar mai pronunțate în timpul sarcinii. Mai mult, după cum sa menționat anterior, utilizarea glucocorticoizilor a fost asociată cu întârzierea intrauterină, nașterea prematură și ruptura prematură a învelirii. Glucocorticoizii fluorurați nu sunt inactivați de placentă și, prin urmare, sunt limitați la indicații fetale în timpul sarcinii, cum ar fi inducerea maturării pulmonare fetale.

Inhibitori TNF
Conform Rezumatului caracteristicilor produsului, în absența studiilor clinice concepute în acest scop, nu trebuie administrat niciun inhibitor al TNF în timpul sarcinii și alăptării. Cu toate acestea, sunt disponibile din ce în ce mai multe date retrospective privind utilizarea blocantelor TNF în timpul sarcinii și, în lumina acestui fapt, noile recomandări sunt mai permisive decât informațiile de prescriere. Deoarece majoritatea rapoartelor se referă la sarcinile neplanificate, cele mai multe date sunt disponibile cu privire la terapia cu blocare a TNF în primul trimestru de sarcină, în principal pentru infliximab și adalimumab, dar sunt colectate și date privind utilizarea etanercept și certolizumab în timpul sarcinii. Există încă date limitate privind utilizarea golimumab la femeile gravide. Pe baza rezultatelor acestor studii retrospective, utilizarea inhibitorilor TNF nu pare să fie asociată cu anomalii congenitale sau complicații adverse ale sarcinii.

Majoritatea inhibitorilor TNF, care conțin o porțiune Fc, sunt transportați activ de la circulația maternă la circulația fetală, care începe în jurul celei de-a 18-a săptămâni de sarcină. Acest transport activ este mediat de legarea porțiunii Fc a inhibitorilor TNF la receptorul Fc placentar. Atât infliximab, cât și adalimumab se leagă cu afinitate ridicată la acest receptor. La sfârșitul celui de-al treilea trimestru, nivelurile serice de infliximab și adalimumab la nou-născut pot fi de trei ori mai mari decât nivelurile serice materne. Nivelurile serice ale inhibitorilor TNF scad doar încet, treptat și sunt adesea detectate la nou-născuți chiar și la șase luni după naștere. Deși sunt disponibile puține date, transportul placentar activ nu pare a fi o astfel de problemă cu etanercept. Nu există date despre golimumab. Certolizumab are o componentă Fab pegilată (fără fracțiune Fc) și, prin urmare, nu este transportată activ pe placentă. După trei trimestre de tratament, în circulația fetală au fost detectate numai cantități neglijabile de certolizumab.

Deși este important să subliniem faptul că inhibitorii TNF- nu ar trebui utilizați în timpul sarcinii în funcție de RCP-urile lor, dacă apar, recomandările subliniază faptul că vaccinurile vii ar trebui administrate după șase luni sugarilor expuși la terapia intrauterină care blochează TNF.

rezumat

Pacienții cu RA în anii de reproducere au adesea planuri de a întemeia o familie și de a avea copii. Este foarte important să planificați sarcina, să consultați, să informați pacientul în mod corespunzător, să schimbați medicamentul la timp. Pentru a crește șansele de a rămâne gravidă și pentru a evita posibilele complicații ale sarcinii, ar trebui urmărită o activitate scăzută a bolii și, acolo unde este posibil, remisiunea, atât preconcepțional, cât și în timpul sarcinii. Toate acestea necesită utilizarea unor medicamente care nu prezintă un risc pentru copilul nenăscut. Anterior, în absența informațiilor adecvate sau a datelor clinice, clinicianul putea recomanda întreruperea medicamentelor numai în timpul sarcinii. În ultimul deceniu și jumătate, există un număr tot mai mare de dovezi că multe antireumatice pot fi administrate în condiții de siguranță în timpul sarcinii și alăptării. Reumatologul și obstetricianul-ginecologul trebuie să colaboreze strâns pentru a îmbunătăți rezultatul sarcinilor la persoanele cu boli inflamatorii articulare.

1. Provost M, și colab. Fertilitatea și infertilitatea în artrita reumatoidă. Curr Opin Rheumatol 2014; 26: 308-14.
2. Wallenius M și colab. Fertilitatea la femeile cu artrită inflamatorie cronică. Reumatologie (Oxford) 2011; 50: 1162-7.
3. Jawaheer D și colab. Timpul până la sarcină în rândul femeilor cu poliartrită reumatoidă. Arthritis Rheum 2011; 63: 1517-21.
4. Brouwer J, și colab. Fertilitatea la femeile cu poliartrită reumatoidă: influența activității bolii și a medicației. Ann Rheum Did 2015; 74: 1836-41.
5. Ince-Askan H, și colab. Sarcina și artrita reumatoidă. Best Practice Res Clin Rheum 2015 (29): 580-96.
6. de Man YA și colab. Asocierea activității mai mari a bolii reumatoide în timpul sarcinii cu greutate mai mică la naștere. Arthritis Rheum 2009 (60): 3196-206.
7. Götestam Skorpen C, și colab. EULAR subliniază luarea în considerare a utilizării medicamentelor antireumatice înainte de sarcină, în timpul sarcinii și alăptării. Ann Rheum Dis 2016; 0: 1-16.

Krisztina Sevcic
Institutul Național de Reumatologie și Fizioterapie, Budapesta