Corpul care este gata constant să sară este vulnerabil la bolile sistemului nervos

Conform celor mai recente cercetări, bolile noastre ale civilizației - hipertensiune arterială, obezitate, diabet, ateroscleroză sau stres - mențin corpul într-o stare inflamată, în realitate în mod constant în regim de așteptare. Cu toate acestea, această pregătire face mai mult rău decât bine pe termen lung, iar rezultatul este adesea că o mulțime de probleme se întâmplă în creier. Procesele inflamatorii, care joacă, de asemenea, un rol major în dezvoltarea multor boli comune ale creierului, cum ar fi accidentul vascular cerebral, depresia, epilepsia și boala Alzheimer, abia încep să fie explorate. Rezumatul temei de cercetare a lui Ádám Dénes, care a câștigat Grantul ERC Consolidator în 2016.

Cu greu ne ridicăm capul când un doctor cu o mantie albă discută la TV pericolele pe termen lung ale obezității, hipertensiunii arteriale sau aterosclerozei, deoarece aceste „boli ale civilizației” par aproape inevitabile. Totuși, pe baza rezultatelor din ultimii ani, medicina devine din ce în ce mai conștientă de modul în care aceste leziuni, care afectează milioane, pot provoca de fapt boli care pun viața în pericol, fie la o vârstă fragedă, fie la o vârstă mai mare.

Ádám Dénes, câștigătorul grantului ERC Consolidator, lucrează la explorarea unei porțiuni din aceste conexiuni. Pentru a înțelege ce este această felie, merită să prinzi un știft și să bagi degetul în el ... nu, desigur, doar în gând!

Pregătirea bolnavă

În plus față de pierderea posibilă a câtorva picături de sânge, descoperim că locul puncției este puțin înroșit, umflat și chiar se încălzește și doare chiar și mult după puncție. Și aceasta nu este altceva decât inflamație - așa se pregătește corpul nostru pentru ceea ce se întâmplă după înțepătură: trebuie să se apere împotriva agenților patogeni care intră în rană, să izoleze zona rănită și să aloce resursele în mediul rănit, astfel încât vindecarea să poată fi să aibă loc mai eficient. Unul dintre primii pași ai procesului este că permeabilitatea peretelui vasului crește, plasma sanguină și celulele inflamatorii circulă în jurul leziunii: acest lucru are ca rezultat și înroșirea, încălzirea și umflarea.

Ar fi logic să credem că procesele inflamatorii sunt activate doar de agenții patogeni care intră, dar situația nu este atât de simplă. Corpurilor noastre le place să se pregătească cu mult timp înainte pentru probleme, astfel încât chiar și unele dintre substanțele care curg din celulele deteriorate declanșează o reacție inflamatorie, astfel încât, până când agenții patogeni încep să se înmulțească, se creează deja un mediu în care sistemul imunitar poate lovi mai eficient invadatorii. Și pentru ca organismul să fie conștient de inflamație și să poată mișca forțe cu adevărat serioase pentru a se apăra, are nevoie de un sistem de alarmă extrem de sensibil, precum și de molecule mediante care să ducă departe vestea rănirii, infecției - și, astfel, a inflamației .

Pe măsură ce cercetătorii au aflat din ce în ce mai multe despre acești factori inflamatori, inclusiv despre moleculele inflamatorii ale agenților patogeni și celulelor deteriorate, precum și despre mediatorii menționați mai sus, și-au dat seama că este un sistem foarte complex și că există multe lucruri pe care acest sistem sensibil le tratează ca cauză a inflamației. Au descoperit că bolile acestei civilizații - hipertensiune arterială, obezitate, ateroscleroză și chiar stres sau orice leziune tisulară - au cauzat o creștere persistentă a nivelului sanguin al anumitor factori inflamatori și au început să studieze efectele acestei „stări de pregătire constantă”. ”.La diferitele organe și procese de viață ale organizației.

Excursie de descoperire într-o zonă interesantă de frontieră

Printre acești cercetători se numără Ádám Dénes, care a început să lucreze la începutul anilor 2000 la frontierele imunologiei și cercetării creierului - ajungând astfel la întrebarea despre modul în care procesele inflamatorii afectează funcționarea creierului. Din 2005 a lucrat ca Marie Curie Fellow la Universitatea din Manchester în laboratorul lui Nancy Rothwell, unul dintre fondatorii domeniului de cercetare, iar în 2008 i s-a cerut să conducă programul European Stroke Network Inflammation in Stroke din Manchester. Apoi a înființat un grup de cercetare în KOKI al Academiei Maghiare de Științe - cu această echipă a tăiat proiectul Momentum câștigat în 2016 și proiectul de cinci ani susținut de Grantul ERC Consolidator.

Dénes Ádám - sursa: mta.hu/Szigeti Tamás

Este important de menționat că majoritatea cercetărilor pe care s-a bazat licitația ERC câștigătoare au fost realizate din surse maghiare. Programul național de cercetare a creierului lansat în 2013 și o licitație OTKA joacă, de asemenea, un rol important în înțelegerea funcționării microgliei. Pregătirea cererii ERC a lui Ádám Dénes a fost, de asemenea, asistată de sprijinul pregătitor al Academiei Maghiare de Științe.

Dar de ce este imunitatea creierului o frontieră atât de interesantă? Ei bine, creierul este o parte imunologică specială a corpului nostru, deoarece, deși procesele inflamatorii din creier sunt declanșate de stimuli corespunzători, țesutul cerebral este protejat de bariera hematoencefalică. Numele este un pic înșelător, deoarece nu este o poartă mare care trebuie împinsă pe o scanare CT, ci un sistem de celule specializate care limitează ceea ce poate ajunge de la sânge la țesutul cerebral. Bariera hematoencefalică face o treabă excelentă de a ne proteja creierul de infecții și diverse toxine, dar îl face și foarte dificil pentru medici: niciun medicament nu poate fi administrat celulelor creierului.

Lucrările sunt în desfășurare în laboratorul grupului de cercetare al lui Ádám Dénes - sursă: mta.hu/Samig Tamás

Bariera hematoencefalică permite, de asemenea, trecerea liberă către elemente ale sistemului imunitar, cum ar fi macrofagele, care cresc rapid într-o simplă leziune a pielii prin ingerarea agenților patogeni și a celulelor corporale deteriorate, recrutând doar un număr limitat în țesutul nervos. Înlocuirea lor trebuie rezolvată singură de către creier - printre altele, așa-numitele celule microgliale îndeplinesc această sarcină. Microglia este un tip unic de celule din organism care sunt esențiale pentru dezvoltarea normală a sistemului nervos central și, printre multe alte roluri, monitorizează continuu starea microambientului cerebral la vârsta adultă și coordonează procesele inflamatorii cerebrale.

Microglia dubioasă

Și cu aceasta, după câteva răsuciri, am ajuns la ceea ce se întâmplă după leziuni cerebrale acute, care pot fi observate după un accident vascular cerebral, de exemplu. Când cineva primește un accident vascular cerebral, aportul de sânge către o zonă mai mare a creierului încetează brusc sau este minimizat, iar celulele nervoase din acea zonă încep să moară. Dacă se restabilește circulația cerebrală - de exemplu, prin îndepărtarea cheagului de sânge care provoacă blocajul - unele celule nervoase pot încă să se recupereze și să scape de distrugerea finală, în timp ce altele care au suferit leziuni ireversibile vor muri.

Acesta este momentul în care celulele microgliale, care sunt implicate în reglarea activității neuronilor aflați în dificultate într-un stadiu incipient al leziunii cerebrale, încep apoi să „curățe”, similar procesului din alte părți ale corpului. Cumva, desigur, trebuie să stabilească ce celule au murit, care prezintă semne de deteriorare ireversibilă și care vor putea fi recuperate ulterior. Detaliile acestui proces și mecanismele decizionale ale „instanțelor” creierului sunt încă în mare parte neexplorate.

Cercetătorii au văzut anterior doar că multe celule microgliene activate sunt întotdeauna prezente în zona creierului afectată atât de accident vascular cerebral, cât și de diverse boli neurodegenerative și, în absența metodelor de testare adecvate, nu s-a putut determina dacă prezența lor a exacerbat sau ameliorat rezultatul accidentului vascular cerebral. Situația diferă semnificativ de distrugerea țesuturilor din alte părți ale corpului în două privințe:

În majoritatea părților corpului, țesuturile sunt capabile să se regenereze, ceea ce înseamnă că, chiar dacă celulele sunt ucise, acestea sunt înlocuite cu altele noi. Nu este cazul neuronilor. Dacă o parte a țesutului cerebral este distrusă, majoritatea neuronilor pierduți nu pot fi înlocuiți - cel mult, „cablarea” țesutului rămas poate ajuta la păstrarea sau restabilirea funcției originale.
Accidentul vascular cerebral apare în mod obișnuit la o vârstă mai înaintată - o vârstă care a fost dată doar cu câteva secole în urmă, darămite în vremurile străvechi. Mai mult decât atât, la o astfel de vârstă, cineva a trecut de obicei mult dincolo de perioada fertilă. Astfel, s-ar putea să pară rezonabil să presupunem că evoluția nu ne-a pregătit cu adevărat să ne apărăm împotriva unei astfel de distrugeri pe scară largă a țesutului creierului și poate că „funcționarea normală” a produselor de curățare a creierului nostru face mai mult rău decât bine în astfel de cazuri. Se știe că unii factori inflamatori joacă un rol important în dezvoltarea normală a creierului și în regenerarea micro-leziunilor cerebrale.

Întrebarea era în aer, în timp ce lumea neuroștiințelor a trecut prin revoluția geneticii și microscopiei. În același timp, au devenit disponibile metode pentru a studia funcțiile neuronilor din țesutul animal viu - chiar și la nivel molecular. (Puteți citi mai multe despre acest lucru în articolele despre activitatea grupurilor de cercetare ale Balázs Rózsa și István Katona.)

Înregistrarea prin microscopie de superrezoluție, care arată distribuția receptorilor de o importanță deosebită în conexiunile neuronale microgliale pe suprafața unei celule microgliene asociate neuronale - sursă: MTA KOKI/Barbara Orsolits

Cercetarea microglială a lui Ádám Dénes a fost, de asemenea, asistată de o coincidență norocoasă: agentul de blocare a celulelor antitumorale al unei companii farmaceutice americane a dezvăluit că poate elimina celulele microgliale din țesutul cerebral fără urmă, adică fără ca moartea lor să provoace o reacție inflamatorie. A existat o metodă pentru a examina ce se întâmplă după un accident vascular cerebral dacă microglia nu este acolo.

Tulburări de comunicare

Echipa de cercetare a indus accident vascular cerebral artificial la astfel de șoareci „microgliați” și a observat rata morții neuronale. Rezultatul a șocat pe toată lumea: daunele au fost cu 60% mai mari decât în grupul de control cu microglia. Adică, s-a dovedit că microglia este cel mai bun prieten al neuronului chiar și în astfel de situații extreme. Dar atunci de ce pare să înrăutățească situația pentru persoanele care au suferit un accident vascular cerebral?

Aici intră în joc factorii inflamatori. Cercetările au arătat că celulele microgliale reglează diferite funcții ale neuronilor, iar factorii inflamatori care sunt produși în țesutul creierului prin leziuni sau care sunt prezenți în sânge și care pot traversa bariera hematoencefalică joacă, de asemenea, un rol în comunicarea dintre cele două tipuri de celule. Și dacă în corpul nostru se dezvoltă o afecțiune inflamatorie persistentă datorită, de exemplu, hipertensiunii arteriale, obezității, aterosclerozei sau stresului, acești factori vor fi întotdeauna prezenți și vor afecta și comunicarea microgliei neuronale. La șoareci, fenomenul a fost clar: atunci când s-a stabilit o stare inflamatorie persistentă în corpul lor, efectele accidentului vascular cerebral au fost mai severe, în timp ce prin inhibarea proceselor inflamatorii, aceste efecte au devenit într-o oarecare măsură reversibile.

Imaginea microscopică arată că celulele microgliale marcate cu molecule fluorescente au dispărut în esență sub influența medicamentului - sursă: MTA KOKI

Există mulți astfel de factori inflamatori, iar scopul grupului de cercetare al lui Ádám Dénes este de a explora mai bine sistemul și efectul acestora asupra apărării naturale a creierului. Dacă înțelegem mai bine acest sistem, este posibil să se poată dezvolta medicamente care să ajute pur și simplu microglia să își păstreze funcția inițială și să trateze neuronii ca și cum factorii inflamatori care cresc daunele nu ar fi prezenți.

Șoareci și oameni, fără lovituri

„KOKI s-a dovedit a fi o locație ideală pentru aceste studii”, a spus Ádám Dénes. „Munca intenționată a managementului și a cercetătorilor de la institutul de cercetare a avut ca rezultat o bază de cunoștințe și un background instrumental în ultimii ani care, împreună cu propria noastră experiență și relații clinice experimentale, oferă mediul perfect pentru un astfel de program ERC.” De dragul exemplului (foarte real), să ne imaginăm acum că echipa de cercetare vrea să studieze efectul unui factor inflamator.

Inspirația poate veni din multe locuri, dar cel mai bine este să aveți ceva de-a face cu clinica, așa că se uită la procese, molecule care prezintă un comportament neobișnuit atunci când un pacient suferă un accident vascular cerebral, de exemplu. Astfel de inspirații pot proveni din literatură, dar informații importante pot proveni și direct de la experți clinici: o astfel de relație a fost stabilită cu grupurile de cercetare László Csiba și Tibor Hortobágyi din Debrecen sau cu câțiva colegi clinici excelenți din Budapesta. Țesătura „băncilor de creier” unice, precum cea creată de Mikós Palkovits la Universitatea Semmelweis, poate fi, de asemenea, de mare ajutor. Cercetătorii care lucrează la KOKI pot astfel (sub rezerva unor reguli etice stricte) să obțină, de exemplu, probe de țesut cerebral de la un pacient care a murit din cauza unui accident vascular cerebral, un istoric medical și, printre altele, valori de laborator apropiate de timpul accident vascular cerebral.

Problemele ridicate aici pot fi apoi examinate în culturi de țesuturi și la șoareci vii. În acest fel, se poate constata că tipurile de celule sunt afectate de o anumită moleculă, iar imunomarcarea, microscopia cu rezoluție superioară sau tomografia electronică pot fi utilizate pentru a urmări locul în care se află în celule și în ce procese poate juca un rol. Aceștia pot folosi metode unice pentru a studia rolul celulelor microgliene în modificările fluxului sanguin cerebral după leziuni cerebrale. O altă direcție importantă poate fi legată de grupul de cercetare al Balázs Rózsa, de asemenea cu KOKI, în cooperare cu care este posibil să se examineze țesutul cerebral al șoarecilor vii, chiar și la nivelul proeminențelor celulare, la un animal viu, folosind două- microscopie cu fotoni. Alte colaborări la fel de importante în cadrul KOKI și cu alte institute de cercetare interne și străine pot ajuta la înțelegerea fundalului neurofiziologic al conexiunilor neuronale microgliene și, prin urmare, pot fi utilizate metode de examinare de înaltă rezoluție, cum ar fi proteomica sau transcriptomica.

Și dacă în aceste experimente s-au găsit date noi cu privire la una dintre componentele sistemului inflamator, ar trebui să fie examinată și validitatea lor în corpul uman. Și aceste noi întrebări ar trebui puse în altă parte decât în clinică: odată ce anumite fenomene au fost identificate la animale sau probe de țesut, aceasta oferă inspirație pentru ceea ce trebuie căutat în rezultatele spitalului.

Acest lucru a închis cercul, iar o mai bună cunoaștere a sistemului inflamator dezvăluie din ce în ce mai multe „puncte de atac” posibile pentru medicamente. Un exemplu frumos în acest sens este dezvoltarea unuia dintre mesagerii inflamatori, un agent care inhibă receptorii interleukinei-1, care se află deja în etapa studiilor clinice. În Manchester, unde a început cariera internațională a lui Ádám Dénes, efectele sale sunt studiate la pacienții care au avut un accident vascular cerebral sau așa-numita hemoragie subarahnoidă. "Din fericire, a existat o relație excelentă cu cercetătorii de la Universitatea din Manchester și cu o serie de grupuri de cercetare cu care ne-am cunoscut de la rețeaua europeană de accident vascular cerebral", a spus Ádám Dénes. Acest atelier transfrontalier de neuroimunologie a atras deja interesul practicienilor clasici în neuroștiințe, iar datele din alte grupuri de cercetare sugerează că nu se așteaptă nici o descoperire în bolile neurologice fără o înțelegere cuprinzătoare a proceselor inflamatorii din creier.

Înapoi la elementele de bază

Tema de cercetare a lui Ádám Dénes și sistemul de implementare rimează foarte bine cu situația actuală a medicinii din mai multe puncte de vedere.

Pe de o parte, cercetarea examinează un sistem complex care afectează o întreagă organizație și devine din ce în ce mai clar că cauzele mai multor boli care au fost tratate separat până acum pot fi legate. De exemplu, a devenit clar că moleculele inflamatorii din peretele celular al bacteriilor activează receptori de suprafață celulară foarte similari sau, în multe cazuri, identici în sistemul imunitar uman (în creier) ca în boala Alzheimer, așa-numitele depozite de amiloid din țesutul cerebral sau în abdomenul diabeticilor.proteine defecte care se acumulează în cantități mari în peretele intestinal al pacienților cu Crohn.

Potrivit lui Ádám Dénes, am ajuns acum la punctul în care realizările medicinei, descoperite într-un mod experiențial și dezvoltate în continuare de aici, încep să atingă limitele posibilităților lor. În tot mai multe domenii, merită să ne întoarcem puțin, să reinterpretăm experiențele și să ne înțelegem cum funcționează o organizație pe o nouă bază. Astfel, poate putem răspunde la întrebări atât de complexe dacă există o îmbătrânire sănătoasă - deoarece medicina este în prezent capabilă să crească numărul de ani petrecuți în diferite boli cronice, acoperind efectele acestor boli cu medicamente.

Pe de altă parte, structura cercetării oferă un bun exemplu al modului în care cantitatea mare de date clinice furnizate prin metode de măsurare cu evoluție rapidă poate fi utilizată în cercetarea de bază și astfel să apropie lumea pacienților de studii bazate pe celule și experimente pe animale. „probleme reale care le afectează calitatea vieții.