ENDOCRINOLOGIE Boli hipofizare Lectura 3. BOLI DE CUSHING Peptide derivate din POMC -  - lipotropină -  - endorfină -  - lipotropină - NH 2 - terminal.

ENDOCRINOLOGIE Boli hipofizare Lectura 3

BOALA DE CUSHING Peptide derivate din POMC -  - lipotropină -  - endorfină -  - lipotropină - NH 2 - peptidă terminală -  - hormon stimulant melanocit ACTH: funcție: Proopiomelanocortina (POMC) parte a cortexului suprarenal menține funcția și structura normale a cortexului suprarenal hipofiza umană și  MSH. Pigmetarea pielii cu producție crescută de ACTH: nu datorită MSH scindată de POMC, ci datorită activității de stimulare a melancocitelor de ACTH și β-lipotropină.

BOALA DE CUSHING Degradarea peptidelor derivate din POMC: intravascular - degradare enzimatică Timp de înjumătățire plasmatică ACTH scurt - 7 - 12 minute Efectul fiziologic principal al ACTH: manifestat prin cortexul suprarenal - crește producția de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și hormoni androgeni - hiperplazie suprarenală - provoacă hiperplazie suprarenală: provoacă pigmenți extraadrenali ai pielii - Țesut adipos - efect lypolitic - Crește eliberarea insulinei - Crește absorbția glucozei și aminoacizilor în țesutul muscular - Stimulează secreția de GH la doze mari

BOLĂ DE CUSHING secreție de ACTH: episodică și diurnă De ex. nivelurile de cortizol sunt, de asemenea, caracterizate prin oscilații pulsatile și ritm circadian dimineața la cel mai înalt și la miezul nopții la cel mai mic

BOALA CUSHING În 1932, Harvey W. Cushing a descris o boală cauzată de adenomul bazofil hipofizar. Definiție: Cauzată de adenomul corticotrop hipofizar (rareori hiperplazie corticotropă din cauza creșterii producției de CRH) Simptomele caracteristice se datorează creșterii formării și efectului glucocorticoidului. Sindroame similare sunt cauzate de tumori suprarenale producătoare de glucocorticoizi și de tumori ectopice producătoare de CRH. (Sindromul Cushing) Boala Cushing: incidență prevalență rară: 39/milion Mai frecventă la femeile de 3-8x ani Cea mai frecventă boală Cushing: 70% Sindromul Cushing: 30% Simptome clinice ale bolii Cushing: Tipic

BOALA CUSHING Pacient cu boala Cushing

BOALA CUSHING Frecvența simptomelor bolii Cushing se dezvoltă încet, poate dura 3 până la 6 ani pentru ca simptomele și diagnosticul să fie făcute. Afectează funcționarea aproape tuturor organelor - sistemelor de organe! Carbohidrați - grăsimi - proteine - modificări metabolice Tulburări musculare - nervoase - ale sistemului imunitar!

BOALA CUSHING Sindromul Cushing (lateral și frontal) Magyar-Petrányi: Bazele părții medicinii interne Figura 583: Sindromul Cushing

BOLĂ DE CUSHING Simptome cutanate: - scade țesutul adipos subcutanat - pielea devine mai subțire, devine vulnerabilă - hemoragii subcutanate - aspect pletor: poliglobulie, vasele de sânge care pătrund în pielea mai subțire Vergeturi: - roșu-violet - mai mare de 1 cm lățime - în principal pe pielea coapsa -, sânii și suprafața superioară a brațului superior

BOALA CUSHING Hirsutism: - ușoară la femei: în picioare, față laterală - căderea părului viril Acnee: - în principal acnee pustuloasă pe față - tendință crescută la infecții cu suprainfecții fungice - leziuni de vindecare lentă Pigmentare crescută a pielii: piele expusă la presiune cronică genunchi, cot, centura taliei) Slăbiciune musculară proximală: rezistență la forța musculară distală! atrofie a mușchilor proximali -examinare care necesită mișcarea mușchilor membrelor -mergând pe scări: -înălțarea de pe pat/scaun -combinare-ridicarea obiectelor de la înălțime

BOALA CUSHING Osteoporoză, osteopenie: - se dezvoltă ca urmare a supraproducției glucocorticoide - fracturi frecvente: coaste, coloană vertebrală, oase tubulare - scădere reabsorbție tubulară enterală și renală tubulară - creștere excreție de Ca renală - calculi renali obișnuiți - creștere a prafului copilului întârziată creștere osoasă fractură de compresie -dureri de spate severe Anomalii psihice: - tulburări afective: 80% - depresie: 50% - tulburare bipolară: 30% - labilitate emoțională, iritabilitate, oboseală, insomnie, uitare, impotență, scăderea capacității de concentrare, tulburări alimentare - intenție suicidă depresivă! Hipertensiune arterială: - creșterea producției de angiotensinogen - activitate mineralocorticoidă ridicată a cortizolului - producție crescută a altor corticosteroizi cu activitate mineralocorticoidă

BOLĂ DE CUSHING Diabet zaharat: - efect metabolic diabetogen - toleranță scăzută la glucoză (IGT) Metabolizarea lipidelor: - de obicei efect anormal-aterogen Funcție sexuală: - tulburări menstruale la femei, amenoree - scăderea libidoului, impotență - infertilitate Adenoamele hipofizare corticotrope sunt, în general, rare! Hipercortizolism: inhibă funcționarea sistemului hipofizo-tiroidian și a hipofizei-gonade: - scăderea efluxului TSH nocturn - scăderea nivelului T3, T4 - scăderea nivelului de FSH, LH - scăderea nivelului de steroizi gonadici

DIAGNOSTIC AL BOLII DE CUSHING Număr de sânge: -eritrocitoză -leucocitoză, limfopenie, eozinopenie Electrolite: -hipokaliemie -alcaloză metabolică -se Na normal sau ușor crescut -se Ca și P nivelurile sunt normale. limita inferioară -se ALP ușor ridicată Testele hormonale: vizează demonstrarea hipercortizolismului patologic 1. Excreție de cortizol fără urină: crescută 2. Corp cu doză mică de dexametazona: steroidul exogen nu induce suprimarea secreției de cortizol 3.Pl. test de ritm cortizol diurn: fără ritm circadian 4. Test de nivel plasmatic bazic ACTH: crescut - Boala Cushing sub 10 pg/ml - Cushing sy. 5. Eșantionarea sângelui venos inferior sinus petrosus: Pentru a demonstra originea hipofizară a producției de ACTH Studii de imagistică: vindeți RMN -% sensibilitate

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL AL BOLII DE CUSĂ

TRATAMENTUL BOLII CUSHING 1. Hipofizectomie transfenoidală: - 80% vindecă 2. Radioterapie:% eficientă - iradiere țintită - cuțit gamma sau accelerator liniar stereotactic - efecte secundare, complicații: n. leziune optică sau chiasmatică, hipopituitarism, leziune vasculară, tumori secundare 3. Medicație: -ketoconazol, metiraponă- inhibitori ai biosintezei steroizilor

HORMON DE CREȘTERE (GH) Caracteristici: 191 aminoacizi, secreție pulsatilă Reglarea secreției GH: - GHRH: îmbunătățește sinteza GH - Somatostatină: efect inhibitor, reglează amplitudinea și frecvența impulsurilor GH - În cazul efectului combinat al acestora, domină efectul somatostatină - Efectul somatostatinei domină -1 niveluri, iar nivelurile de GH în hipotalamus stimulează secreția de somatostatină și scad secreția GHRH. Caracteristicile secreției de GH: - Natura circadiană și pulsatică: 13 impulsuri mari pot fi detectate în 24 de ore, dintre care nivelul GH este foarte scăzut. (0,2 ug/l) - Condiții asociate cu scăderea secreției de GH: obezitate, bătrânețe, hipotiroidism - Condiție asociată cu creșterea secreției de GH: înfometare Mediator principal al acțiunii GH: IGF-1: - metabolismul proteinelor: efect anabolic - metabolismul grăsimilor: grăsime efect mobilizator - metabolismul glucidic: rezistenta la insulina

ACROMEGALIA Definiție: O boală sistemică severă cauzată de adenomul hipofizar autonom producător de GH. Incidență: 4-6/milion/an Prevalență: 40/milion Raport bărbat/femeie: aceeași incidență Vârstă: cea mai frecventă în deceni Acromegalie: Gigantism: manifestare prenatală Sindromul MEN-1: poate fi un sub-fenomen (adenom hipofizar - pancreatic tumoare cu celule insulare - tumoare paratiroidiană) Boli: 1. Adenom hipofizar primar: 99% - Macroadenom:% - diametrul tumorii mai mare de 10 mm - Microadenom:% 2. Rar: hipotalamic malign sau de ex. cauzată de GHRH produs de o tumoare cu celule insulare în pancreas

ACROMEGALIA Simptome clinice: - progresează treptat - diagnosticul este întârziat de obicei cu 5-10 ani comparativ cu debutul efectiv al bolii! - tabloul clinic este dat de o combinație de secreție anormal de crescută de GH, simptome cauzate de tumori hipofizare și, prin urmare, hipopituitarism. - masa tumorală: -cefalee-vedere afectată, pierderea vederii - hipopituitarism: adesea hipogonadism, rareori hipotiroidism central, hipadrenie centrală

ACROMEGALIA Dezvoltarea acromegaliei Magyar-Petrányi: Bazele medicinei interne Figura 564: Dezvoltarea acromegaliei

ACROMEGALIA Consecințele creșterii secreției de GH: - Pacienții arată mai mult unul cu celălalt decât propriile rude - Modificările de aspect par a fi un prieten rar văzut, un nou medic curant - Vizualizarea fotografiilor vechi poate ajuta pacienții cu acromegalie

ACROMEGALIA acromegalia Magyar-Petrányi: Bazele medicinii interne și figurile 560, 562 și 563: Acromegalia Pielea este groasă - grasă. Pe față, pliurile nazolabiale devin mai pronunțate.

ACROMEGALIA Sunet: - profund, rezonant - datorită corzilor vocale îngroșate și - datorită sinusurilor mărite Aspect feminin-masculin: - aspect general - sunet profund - hipertricoză „Acros”, membre: - mâini, picioare mărite (dimensiunea pantofului/mănușii!) - degetele se îngroașă ca un cârnat - dimensiunea capului crește: craniul și țesuturile moi cresc, de asemenea

ACROMEGALIA Pacient cu acromegalie Universitatea din Pécs Înregistrare arhivă Facultatea de Medicină Generală, Dr. János Nemes

ACROMEGALIA Imagine cu raze X a unui craniu acromegalic Magyar-Petrányi: Bazele medicinei interne și laterale Figura 561 Se dezvoltă hiperostoză frontală. Sprânceana iese, nasul se lărgește și maxilarul se mărește. Artrita temporomandibulară. Distanța dintre dinți și mărimea mușcăturii crește. Macroglosia.

ACROMEGALIA Dureri articulare:% datorate osteoartritei - articulații genunchiului, șoldului, umărului, mâinilor - degenerescența cartilajului - implanturi TEP - dureri de spate: cifoză dorsală - piept baril: alungirea coastei Tunelul carpian sy.:- datorită umflării țesuturilor moi - Diferența de umflare galactică . dgn. important! -acromegalia poate fi confirmată într-un stadiu incipient! - cauză: comprimarea mânerului cauzată de răspândirea macroadenomului supraselar. -GH datorită efectului său lactogen Funcțiile gonadelor: - tulburări menstruale frecvente la femei - scăderea libidoului la bărbați, impotență Visceromegalie: - hepato-splenomegalie - cardiomegalie - struma nodoză - polipi colorectali

ACROMEGALIA Complicații ale acromegaliei - datorită supraproducției persistente de GH - Diabet zaharat (manifest:%), rezistență la insulină-IGT-hipertrigliceridemie (35-40%) A se. colesterolul nu se schimbă! - Complicații respiratorii: căile respiratorii superioare devin mai înguste, aceste infecții pot provoca dispnee acută, stridor! Creșterea mortalității! - Obstructios sleep sy: perioade de apnee în timpul somnului, sforăit, somnolență în timpul zilei, performanță scăzută. Cauză: macroglosie, colaps inspirat de hipofaringe - Complicații cardiovasculare: se manifestă precoce. Hipertensiune arterială-33% (activitate renină suprimată) Cardiomiopatie - cele mai frecvente decese (mecanismul exact este necunoscut) - Polipi colorectali: boală precanceroasă ! - colonoscopii repetate! Prevalența lor este crescută! - Miopatie: slăbiciune - Nefrolitiază: absorbție crescută a Ca intestinului și hipercalciurie%

ACROMEGALIA Diagnostic clinic: - concentrație de GH 24 de ore în acromegalie 10 - 15 x, număr de impulsuri individuale 2 - 3 x, concentrație bazală de GH cu 16 - 20 x mai mare decât la o persoană sănătoasă - Tratamentul eficient restabilește profilul hormonal de GH Ser IGF-1 - concentratio: cel mai bun test de screening pentru acromegalie, care este fiziologic mai mare în timpul sarcinii și pubertății! - Reprezintă secreția de GH integrată 24 de ore din amonte - De asemenea, influențează pozitiv sinteza proteinei de legare IGF-1, IGFBP-3. - valoarea de diagnostic a GH este mai mică decât cea a IGF-1 Test de toleranță orală la glucoză: - în acromegalie nivelul GH nu scade sub 1 microgr/l în timpul corpului

ACROMEGALIA Terapia cu acromegalie: Prima procedură la alegere este tratamentul chirurgical - hipofizectomia transfenoidă Tumora reziduală: - intervenția chirurgicală repetată - iradierea - medicația - tratamentul combinat Iradierea: - acceleratorul convențional de lienaris - efectul durează în 2-10 ani - 40 - 60% înlocuirea hormonală ( corticotrop, tirotrop, gonadotrop) - iradierea protonului

ACROMEGALIA Analog somatostatină: peptidă ocreotidă, 8 aminoacizi administrați înainte de somatostatină nativă 20 x rezecție chirurgicală mai puternică reduce dimensiunea tumorii cu 30-40% - simptomele sunt reduse cu 90% - concentrația serică de GH și IGF-1 scade doza: 3 x 50 - 100 - 500 microgr/zi inhibă contracția vezicii biliare - calculi biliari! Analogi de somatostatină cu acțiune lungă, cu eliberare lentă. Lanreotide- Somatuline autogel inj. 90 mg, 120 mg la fiecare 28 de zile Octreotide - Sandoztatin LAR 40 mg la fiecare 28 de zile.