Glutamatul și mecanismul serotoninergic pot explica efectul rapid antidepresiv al eLitMed

glutamatul

Un studiu publicat în revista Nature (Translational Psychiatry) explică mecanismul efectului de schimbare a paradigmei ketaminei și oferă, de asemenea, un biomarker pentru tratamentul depresiei.

Utilizarea dozelor subanestezice de ketamină a adus o schimbare de paradigmă în tratamentul depresiei, informează neurologii clinici de la Institutul Karolinska din Stockholm în studiul PET randomizat, controlat cu placebo, adăugând că mecanismul care antagonizează receptorii glutamat NMDA (NMDA): N-metil-D-aspartat). În experimentele pe animale, s-a dovedit că efectul antidepresiv al ketaminei depinde atât de receptorii glutamat AMPA, cât și de receptorii serotoninei (5-HT) 1B (AMPA: acid α-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-propionic). Cercetătorii de la Karolinska au analizat acum modul în care terapia cu ketamină modifică legarea și densitatea receptorului 5-HT1B în creierul pacienților cu depresie rezistentă la terapia cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI).

Autorii explică faptul că, la fel ca multe alte terapii psihiatrice eficiente, ketamina are o serie de efecte farmacodinamice, crescând plasticitatea sinaptică prin stimularea producției de factor neurotrofic cerebral (BDNF) pe lângă antagonismul receptorilor NMDA și legarea de opioide, muscarinic, nicotină și receptorii serotoninei (5-HT) 2, adică ketamina, ca majoritatea antidepresivelor, are cu siguranță un efect serotoninergic. Deoarece studiile anterioare PET au arătat niveluri scăzute de legare a receptorului 5-HT1B în hipocamp la pacienții cu stres depresiv și post-traumatic, receptorul 5-HT1B este o țintă potențială pentru tratamentul antidepresiv, adaugă Mikael Tiger și colab.

În studiul lor PET actual cu cel mai mare număr de efecte ale neuroreceptorilor ketaminici până în prezent, cercetătorii au examinat legarea receptorului 5-HT1B a 30 de pacienți cu depresie rezistentă la SSRI înainte și la 24 până la 72 de ore după perfuzia cu ketamină (această perioadă este vârful efect antidepresiv al ketaminei).). Dintre cei care au primit ketamină, a existat o creștere semnificativă a legării receptorului 5-HT1B (studiată cu ligandul radioactiv [11C] AZ10419369), precum și a densității receptorilor în hipocampus, o regiune cheie a cercurilor nervoase depresive. Pacienții cu niveluri mai mici de receptor 5-HT1B înainte de tratamentul cu ketamină au avut un efect terapeutic mai mare. Efectul terapeutic se explică prin faptul că stimularea receptorului 5-HT1B reduce serotonina și crește eliberarea de dopamină. Cercetătorii adaugă că rezultatele lor sugerează că receptorul 5-HT1B poate fi un biomarker al stării depresive, în timp ce legarea receptorului 5-HT1B poate fi un biomarker al răspunsului la ketamină.

Un alt studiu, publicat în revista BMJ (Evidence Based Mental Health) în 2016, a analizat potențialul clinic al terapiei cu ketamină, care a dus la progrese semnificative în conceptele legate de depresie. Neurologii de la Școala de Medicină Icahn din Muntele Sinai din SUA explică faptul că depresia majoră, care afectează 350 de milioane de oameni din întreaga lume, este cea mai frecventă boală, iar antidepresivele tradiționale ameliorează simptomele doar la jumătate din pacienți și implică o serie de incertitudini. Ketamina, un anestezic inovator care a fost studiat în tratamentul depresiei încă din 2006 și se află pe lista OMS a medicamentelor esențiale, este, de asemenea, utilizat off-label pentru a trata durerea cronică.

Ca antidepresiv, ketamina este utilizată în doză subanestezică sub formă de perfuzie de 40 de minute (0,5 mg/kg) sau intranazal (FDA a adoptat spray de esketamină anul trecut ca adjuvant la depresia rezistentă la tratament). În timp ce antidepresivele convenționale au nevoie de 6 până la 12 săptămâni, ketamina are o rată de răspuns de 70% în 4 ore și o singură doză durează cel puțin 7 zile. Efectul pozitiv pare să apară și în depresia bipolară, dar durează mai scurt. Predictorii efectului clinic au o rată de proces mai scăzută, demonstrată de testarea neuropsihologică (predictivă a răspunsului terapeutic slab pentru antidepresivele convenționale), IMC crescut, incidența alcoolismului în istoricul familial și anxietate. În practica clinică, utilizarea ketaminei nu necesită spălarea antidepresivelor profilactice.

Efectul perfuziilor repetate nu a fost studiat prea mult până în 2016; studiile cunoscute în acel moment arată că efectul a 3 până la 6 doze pe parcursul a 3 săptămâni durează 25 până la 168 de zile, iar răspunsul terapeutic la perfuzii repetate este bine prezis de răspunsul la primele 1-2 perfuzii. Ketamina este, de asemenea, potrivită pentru tratamentul de urgență: reduce semnificativ ideea de sinucidere în încercările de sinucidere (0,2 mg/kg administrată i.v. în 1-2 minute, măsurată după 40 de minute) și, de asemenea, reduce semnificativ gândurile negative și anedonia. Efectele secundare frecvente includ tulburarea senzoriomotorie și disocierea pe termen scurt, precum și gura uscată, tahicardia și creșterea tensiunii arteriale, de aceea pacienții cardiovasculari trebuie monitorizați îndeaproape. Risc crescut de inflamație și dependență a vezicii urinare cu utilizarea pe termen lung.

Pe scurt, autorii explică faptul că sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida efectele pe termen lung, cu toate acestea, este probabil ca ketamina să fie un instrument foarte util în tratamentul tulburărilor de dispoziție severe și tulburărilor de anxietate în viitor.

Inspectat de:
Kovács Bence dr.

Anunțuri originale:
Tiger, Mikael, Emma R. Veldman, Carl-Johan Ekman, Christer Halldin, Per Svenningsson și Johan Lundberg. Un studiu randomizat controlat cu placebo, PET, asupra efectului ketaminei asupra legării receptorului serotoninei 1B la pacienții cu depresie rezistentă la SSRI. Psihiatrie translațională 10, nr. 1 (2020): 1-8.

Schwartz, Jaclyn, James W. Murrough și Dan V. Iosifescu. Ketamina pentru depresie rezistenta la tratament: dezvoltari recente si aplicatii clinice. Sănătate mentală bazată pe dovezi 19, nr. 2 (2016): 35-38.