Antihipertensive de tip Sartan: măsuri suplimentare pentru eliminarea impurităților

Producătorii de anti-hipertensivi de tip sartan (blocant al receptorilor angiotensinei II) ar trebui să își revizuiască procesele de fabricație pentru a exclude posibilitatea contaminării cu nitrozamină.

Va exista o perioadă de tranziție pentru punerea în aplicare a modificărilor considerate necesare, timp în care concentrația de impurități de nitrozamină din preparate trebuie menținută sub o valoare limită strictă, acceptată doar temporar. Ulterior, fiecare producător în cauză trebuie să demonstreze că nu se detectează contaminarea cu nitrozamină în preparatul de tip sartan pe care îl fabrică. În caz contrar, produsul nu va mai fi disponibil în Uniunea Europeană.

Recomandările de mai sus au fost făcute în urma unei revizuiri a EMA, în care experții au examinat N-nitrosodimetilamina (NDMA) și N-nitrosodietilamina (NDEA), care sunt potențiali agenți cancerigeni umani (care pot provoca cancer) și pot fi detectați în unele tipuri de sartan agenți antihipertensivi.

Marea majoritate a formulărilor testate nu prezintă niciun nivel sau un nivel minim al acestor contaminanți.

Ca parte a revizuirii, experții Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) au estimat riscul maxim de cancer asociat cu acești contaminanți. Ei au descoperit că printre cei care au luat valsartan fabricat de Zhejiang Huahai, produsul care conține cele mai ridicate niveluri de contaminanți în cauză, 22 din 100.000 de pacienți ar putea dezvolta cancer pe parcursul vieții cu doza zilnică maximă (320 mg) timp de 6 ani. la expunerea la NDMA. Conținutul de NDEA al acelorași preparate la o populație de 100.000 de pacienți poate fi responsabil pentru dezvoltarea a 8 tipuri de cancer în rândul celor care au luat medicamentul la cea mai mare doză zilnică timp de 4 ani. [1]

Riscul estimat de tumoră a fost calculat prin extrapolare din datele la animale. Acest risc este neglijabil în comparație cu riscul de cancer pe viață în populația UE.

Cum ar putea intra contaminanții în formulările sartanice?

Până în iunie 2018, nici NDMA și NDEA nu au fost printre contaminanții cunoscuți ai medicamentelor antihipertensive de tip sartan, astfel încât prezența lor nu a fost examinată în timpul controalelor de rutină ale calității.

Se știe acum că acești contaminanți pot fi formați în timpul producției de compuși sartanici care conțin inel tetrazol în anumite condiții de fabricație sau folosind anumiți solvenți, reactivi și alte materii prime. În unele cazuri, contaminantul este introdus din greșeală în materia primă a medicamentului de către dispozitivele contaminate sau reactivii utilizați în timpul fabricării.

Producătorii sunt acum obligați să ia toate măsurile de precauție pentru a exclude prezența acestor contaminanți în produs și pentru a controla strict toate produsele sartan pe care le fabrică.

Controlul calității în timpul și după perioada de tranziție

Deși scopul final este să se asigure că formulările antihipertensive de tip sartan nu conțin deloc niveluri detectabile de impurități de nitrozamină, procesele de fabricație trebuie modificate. Producătorii au o perioadă de tranziție în care limitele acceptabile pentru NDMA și NDEA au fost stabilite de experți în conformitate cu orientările internaționale. [2]

Medicamentele care conțin oricare dintre acești contaminanți în concentrații mai mari decât limitele stabilite sau în care cei doi compuși sunt prezenți împreună (în orice cantitate) nu pot fi introduse pe piață în Uniunea Europeană.

Limitele au fost extrapolate din datele despre animale: 96,0 ng pentru NDMA și 26,5 ng pentru NDEA. Împărțirea acestor valori la doza zilnică maximă a fiecărei substanțe active dă limita superioară a concentrației contaminantului din preparat în ppm (părți pe milion) (Tabelul 1).

Pe o perioadă de tranziție de 2 ani, producătorii vor avea ocazia să aducă modificările necesare proceselor lor de producție și să dezvolte și să implementeze metode de testare analitică de înaltă sensibilitate pentru detectarea acestor contaminanți.

La sfârșitul perioadei de tranziție, producătorii trebuie să excludă complet prezența contaminanților NDEA și NDMA, adică semnificativ mai mici decât specificați în prezent (

Tabelul 1 Limite acceptate provizoriu pentru contaminanții NDMA și NDEA la agenții antihipertensivi de tip sartan

Substanță activă (doza zilnică maximă)

Aportul zilnic maxim (ng)

Limita superioară de concentrație în preparat (ppm)

Aportul zilnic maxim (ng)

Limita superioară de concentrație în preparat (ppm)