Magyar Tudomá • 2016 12 • Szekanecz Zoltá

Recomand publicarea monumentului academic al masterandului tatălui meu, Gyula Szegedi.

Acest rezumat trece în revistă dezvoltarea aterosclerozei secundare și a bolii CV asociate cu afecțiuni inflamatorii cronice, depistarea timpurie, prevenirea și opțiunile de tratament. Orice medic care tratează pacienții ar trebui să fie „pe drumul cel bun” în îngrijirea acestor pacienți în orice moment, deoarece boala CV poate duce la deces atât în artrită, cât și în tulburările tisulare autoimune.

Definiția și epidemiologia aterosclerozei inflamatorii și a bolii CV

Ateroscleroza clasică, care devine din ce în ce mai frecventă cu îmbătrânirea și este frecventă la populația medie, nu este asociată cu inflamații de grad scăzut, ceea ce este indicat și de proteina C reactivă cu circulație redusă (CRP). (CRP este cunoscut ca fiind un factor de risc independent pentru boala CV, similar cu celulele sanguine.) În schimb, inflamația de înaltă calitate asociată cu niveluri semnificative de CRP în artrită afectează sistemul cardiovascular.

Într-un studiu COMORA care a implicat șaptesprezece țări, CV-ul a fost detectat la 6% din 4600 de pacienți cu RA (Dougados și colab., 2014). Aceeași proporție a fost de 10-17% în alte baze de date mari de sănătate. Rata generală a mortalității (SMR) a pacienților cu RA este de trei ori mai mare decât populația medie, iar bolile CV reprezintă 25-50% din mortalitate, așa cum am văzut. Artrita în II. prezintă același risc de CV ca diabetul de tip 2 și prezintă un risc mai mare de accident vascular cerebral și urticarie periferică pe lângă boala CV. Din păcate, în ciuda cunoștințelor despre toate acestea, pe baza sondajelor recente europene majore, indiferent cât de devreme artrita este detectată și tratată, mortalitatea CV nu a scăzut semnificativ în ultima săptămână. Unul dintre motivele pentru aceasta este că inflamația sistemică ca factor de risc independent nu a fost încă recunoscută de comunitatea medicală. În plus, în timp ce mulți din populația generală efectuează screening-ul CV, necesitatea acestuia nu este încă răspândită în populația de pacienți reumatologici-autoimuni. În afară de unele recomandări internaționale, nu avem o recomandare internă specifică în acest sens (Peters și colab., 2010).

Rolul factorilor inflamatori autoimuni în dezvoltarea aterosclerozei accelerate

GENETIC-kцrnyezet-autoimmunitбs "Bermude hбromszцgйnek" jelentхsйge akcelerбlt ateroszklerуzis elindнtбsбban; • krуnikus autoimună gyulladбsos betegsйgek kialakulбsбra, elindulбsбra бltalбban jellemzх meghatбrozottsбg genetice kьlsх kцrnyezeti-йletmуdi tйnyezхk йs kivбltott acestor posturi de către acești oameni autoimmunitбs "Bermuda hбromszцge". Acest lucru duce apoi la inflamații și leziuni tisulare. Acest principiu poate fi urmat atât pentru afecțiuni reumatologice autoimune-inflamatorii, cât și pentru ateroscleroză (Szekanecz și colab., 2010).

Dintre factorii de mediu, trebuie să ne concentrăm asupra rolului patologic al infecțiilor. Atât artrita, cât și ateroscleroza au fost asociate cu diferite microorganisme (de exemplu, E. coli, Proteus, micobacterii, Chlamydia, virusul Epstein-Barr, parvovirus etc.). Fluorul microbian și modificările intestinului pot juca un rol atât în dezvoltarea afecțiunilor reumatologice inflamatorii, cât și a bolii CV. Într-un studiu recent, pacienții cu RA și non-RA cu boală coronariană au suferit 31 de ADN-uri filotipice bacteriene în adventarul peretelui arterial. Dintre diferitele specii, M. oryzae a prezentat creșteri multiple ale expresiei peretelui exterior la pacienții cu RA comparativ cu controalele operatorii non-RA, dar cu boală CV. Experimentele in vitro au arătat că M. oryzae este capabilă să stimuleze procesele inflamatorii. Ne vom concentra pe rolul parodontitei în artrită și ateroscleroză. Cu toate acestea, subliniem deja că bacteria P. gingivalis care crește în sacii din jurul rădăcinii dintelui ca factor de mediu infecțios joacă, de asemenea, un rol cheie în dezvoltarea reumatologiei inflamatorii și a patologiei vasculare (Sz.).

Printre alți factori de mediu, fumatul, așa cum vom vedea, poate fi considerat atât un factor de risc tradițional, cât și un factor inflamator de risc CV, prin urmare, datorită importanței sale ridicate, vom dedica un capitol separat discuției. În schimb, menționăm pe scurt consumul moderat de alcool. Deși există multe probleme nerezolvate, se pare că, de exemplu, vinul roșu, în special componentele sale de activitate antioxidantă (cum ar fi resveratrolul), pot reduce riscul de ateroscleroză și, prin urmare, de boală CV. În plus, o cantitate moderată de consum de alcool (inclusiv alte tipuri de băuturi în afară de vin) predispune de obicei la RA. În plus față de consumul scăzut de alcool, producția de autoanticorpi, autoimunitatea și artrita au scăzut și la persoanele predispuse genetic. Acest lucru a fost confirmat de noi înșine la pacienții maghiari în primul studiu din Europa Centrală (Besenyei și colab., 2011).

Inflamația autoimună inițiată de factorii de inițiere de mai sus și ateroscleroza accelerată sunt participanți activi la diferite tipuri de celule (inflamatorii). (Figura 1). Endoteliul care acoperă peretele ugerului este un participant activ, deoarece contactează alte celule și produce mediatori inflamatori. (Figura 2). Limfocitele T și B sunt, de asemenea, actori importanți. Dintre diferitele tipuri de celule T, tu. celulele T helper, dintre care celulele TH1 și TH17 joacă un rol cheie. Celulele B sunt implicate în producerea autoanticorpilor deja menționați (RF, ACPA). Macrofagele tisulare (celule mari ale satului) produc o serie de citokine inflamatorii importante (de exemplu TNF-α, IL-1, IL-6), iar în ateroscleroză se formează celule spumoase. (Figura 1).

Relația dintre celulele albe inflamatorii din sânge și celulele endoteliale ale peretelui exterior este de asemenea importantă în artrită și ateroscleroză. În aceste interacțiuni,. sunt implicate molecule de adeziune a suprafeței celulare (CAM). Cele mai importante (de exemplu, ICAM-1, VCAM-1, E-selectină, P-selectină, CD44) sunt mediatori ai conexiunilor celulă-celulă și sunt implicați în legarea celulelor de proteinele matricei țesuturilor prin aderență și migrare celulară mediată de și mecanismele de bază ale aterosclerozei. Nivelurile crescute de CAM circulante (solubile) au fost asociate cu activitate inflamatorie în RA și, de asemenea, cu riscul de IM (Figura 1).

Mediatorii inflamatori (citokine, chemokine, proteaze) sunt, de asemenea, factori importanți în dezvoltarea aterosclerozei asociate cu artrita. De asemenea, au fost menționați factorul de necroză tumorală inflamatorie α (TNF-α), interleukina 1 (IL-1), IL-6, IL-17. Acestea sunt produse de macrofage inflamatorii și de mamă, celule T. Aceste celule și citokine au fost detectate de noi în peretele aterosclerotic al anevrismelor aortice. TNF-α și IL-6 se corelează cu riscul CV și sunt predictori ai evenimentului CV acut viitor. IL-6 induce producția de CRP în ficat și, după cum am văzut, nivelurile ridicate de CRP, un factor inflamator sistemic caracteristic, sunt un factor de risc CV independent, independent. Dintre chimiochinele implicate în atracția celulelor inflamatorii (chimiotaxie), CCL2/MCP-1 (proteină chamotactică monocit/macrofag), CXCL12/SDF-1 și CX3CL1/fractalchină joacă, de asemenea, un rol important în patogeneza RA. Enzimele matrice degradante ale proteinelor (proteaze) produse în țesuturile inflamate și în peretele spațial aterosclerotic promovează răspândirea inflamației și destabilizarea plăcii arteriale. Mai multe metaloproteinaze cu matrice (MMP-3, MMP-9, MMP-13) și ъn. Protează ADAMTS este implicată în deteriorarea peretelui. La urma urmei, țesutul adipos semnificativ nu este pasiv în cazul

Un „observator” al proceselor. Genul mediatorilor inflamatori, I. produce adipokine. Acești mediatori (de exemplu, leptină, rezistină, chemerină) sunt supraproduși în timpul inflamației, sunt implicați în activarea celulelor, deteriorarea țesuturilor și sunt factori importanți în 2016, precum și în ateroscleroză și ateroscleroză. (Figura 1).

Factori tradiționali de risc CV
în patogeneza aterosclerozei inflamatorii

Pacienții cu artrită autoimună au, de asemenea, factori de risc tradiționali, deși, așa cum vom vedea, în unele cazuri apare o situație paradoxală. Pe baza unei meta-analize recente, riscul CV al pacienților cu RA este asociat cu hipertensiune arterială (risc relativ, RR 1,84); cu diabet de tip 2 (RR 1,89), fumat (RR 1,50), obezitate (RR 1,16) și hipercolesterolemie (RR 1,73) (Kerekes și colab., 2014) (Tabelul 1).

În ceea ce privește tratamentul obezității, în mod interesant, pacienții cu artrită și autoimuni se caracterizează prin „paradoxul corpului”. Datorită inflamației sistemice, aceste boli sunt caracterizate de catabolism crescut, astfel încât pacienții sunt slabi. Denumirea clasică pentru TNF-α, citokina inflamatorie mai importantă deja menționată, a fost de două ori, deoarece descoperitorii au descoperit că inducerea greutății la animale nu se datorează obezității, ci mai degrabă „cașexiei reumatoide” - și mortalității CV. . Corpul se caracterizează printr-o scădere a masei musculare și creșterea adipozității abdominale. Ca urmare a tratamentului, pe măsură ce inflamația scade, pacienții încep să se îngrașe. La acești pacienți, slăbiciunea poate fi o problemă, iar respectarea tratamentului este un semn bun (nu obezitate excesivă!).

În ceea ce privește fibrele sanguine, pacienții cu niveluri scăzute de colesterol (TC), LDL-C și trigliceride datorate catabolismului sunt, de asemenea, scăzute. Esența acestui „paradox lipidic” este că există o corelație inversă între lipide și CRP, CRP inflamator ridicat și niveluri scăzute de lipide. În timpul tratamentului, nivelurile CRP și TC, LDL-C cresc. În plus față de tratamentul bolii inflamatorii autoimune subiacente, o creștere a nivelului de lipide, care poate fi considerată patologică de către medicul curant, este de fapt o indicație a eficacității terapiei. În practică, prin urmare, greutatea corporală și lipidele trebuie măsurate atunci când activitatea inflamatorie a bolii este mai mică, adică, așa cum vom vedea, primul pas este reducerea activității inflamatorii și apoi corectarea parametrilor metabolici. În cele din urmă, rezistența la insulină și un risc crescut de diabet pot fi observate în artrită, deci merită să monitorizați diabetul (Kerekes și colab., 2014).

Determinarea riscului CV,
sarcini de diagnostic la pacienții reumatologici

În populația medie, au fost utilizate un număr de sisteme de notare pentru a determina riscul CV-ului tehnic, care include de obicei sexul, vârsta, fumatul și grăsimile din sânge. Cele mai cunoscute dintre acestea sunt SCORE, care este utilizat pe scară largă în Europa (inclusiv Ungaria), Framingham Risk Score (FRS) și Reynolds Risk Score (RRS), care este răspândit în Statele Unite, și QR, care a fost recent folosit în Regatul Unit. Acesta din urmă, QRISK2 britanic, conține, de asemenea, RA ca factor de risc. În cazul celei de-a doua trei metode, EULAR (The European League Against Rheumatism, European Rheumatism League), valorile de risc obținute trebuie înmulțite cu 1,5 dacă există cel puțin un an de supradozaj, boală inflamatorie seropozitivă. În general, există puține diferențe între cele patru metode, dar exemplul QRISK2 indică faptul că inflamația cronică, ca factor de risc contingent, este probabil să se dezvolte în conștiința publică, iar la astfel de pacienți riscul CV., 2010).

Anomaliile fiziopatologice ale aterosclerozei și vasculopatiei pot (și ar trebui) să fie urmate de metode de imagistică cu ultrasunete neinvazive. Deoarece acesta este în principal domeniul cardiologiei-angiologiei, îl vom menționa doar pe scurt aici. Diferențele preclinice sunt cu mult înaintea evenimentului CV clinic. Disfuncția endotelială se dezvoltă cel mai devreme, măsurată prin măsurarea vasodilatației arteriale mediată de fluxul brahial (FMD). Grosimea intima-media a carotidei arterei (cIMT) și prezența plăcilor indică deja dezvoltarea aterosclerozei. În timpul procesului, peretele arterial dezvoltă o rigiditate, care este indicată de rata de propagare a undei pulsului (PWV). Aceste dispozitive de imagistică necesită practici serioase, dar cu aceste tehnici, abaterile vasculaturii pot fi detectate într-un stadiu incipient (Kerekes și colab., 2012).

Biomarcatorii de laborator sunt cea mai mare problemă, deoarece, așa cum am văzut, o serie de molecule de suprafață celulară și mediatori pot fi detectați în sânge. Cu toate acestea, nu avem niciun marker de laborator care să fie un „standard de aur”. În plus față de testele de laborator obligatorii deja menționate (profilul lipidic, zahărul din sânge, CRP), abordarea „multi-biomarker” poate fi viitorul la identificarea mai multor markeri importanți cu o probă de sânge. În loc de valori lipidice individuale, perechile de raporturi (de exemplu, indicele aterogen - HDL-C/TC, raportul apolipoproteinei B/apolipoproteinei A) au valori predictive mai puternice. Afundarea celulelor sanguine (We) este încă importantă, deoarece este mai ieftină decât CRP și pare a fi strâns legată de riscul CV pe termen lung. Într-un studiu amplu recent, LDL-C, HDL-C, We și CRP împreună au oferit o evaluare a riscurilor foarte bună. Biomarkerii utilizați în cardiologie sunt supraproduși în insuficiența cardiacă. Peptida natriuretică atrială (NT-proBNP) și troponina miocardică (cTn) caracteristice infarctului miocardic sunt mai mari în RA, ambii markeri sunt bine corelați cu activitatea bolii, riscul CV și mortalitatea.

Prevenirea CV tradițională,
terapie antireumatică
și corelații de risc CV

Datorită riscului crescut de CV, administrarea vasculoprotecției tradiționale, adică aspirină, antihipertensive (statine) sau eventual inhibitori ai ECA, este puternic justificată. Pe lângă efectele lor de scădere a lipidelor, statinele au și efecte imunomodulatoare (de exemplu citokine, complement), reduc CRP și îmbunătățesc funcția endotelială. În această privință, cel mai mare studiu a fost studiul TARA (Trial of Atorvastatin in RA), care a redus activitatea CRP și a bolii la pacienții cu RA tratati cu statine, timp de șase luni. (Masa 2).

Din punct de vedere reumatologic, este poate și mai important dacă medicamentele reumatologice au un efect benefic sau chiar dăunător asupra sistemului vascular. În acest sens, efectele medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și ale tratamentului cu doze mici de corticosteroizi (KS) sunt duble: pot reduce și riscul de CV prin reducerea activității inflamatorii. Metaanalize recente sugerează că controlul inflamației poate avea un efect benefic CV. Efectele și efectele secundare ale AINS și KS trebuie evaluate în mod diferit la pacienții inflamatori și la populația medie. Cu toate acestea, se recomandă utilizarea acestor medicamente în cel mai scurt timp posibil și în cea mai mică doză eficientă. În cazul KS, a fost stabilită doza limită (8 mg metilprednisolonă/zi) sub care nu este de așteptat un risc CV semnificativ crescut.

În plus față de medicamente, există un număr tot mai mare de dovezi privind utilitatea procedurilor non-medicamentoase, în special fizioterapie și exerciții fizice. În RA, un singur exercițiu aerob a îmbunătățit funcția endotelială și starea cardio-respiratorie, iar în starea Bechterew, starea funcțională a vaselor de sânge.

Recomandare practică a EULAR

Comitetul European pentru Reumatism (EULAR) și-a publicat prima dată recomandările în 2010 și colab., 2010) (Tabelul 2). În plus, o serie de recomandări naționale (engleză, spaniolă, canadiană, franceză, israeliană) abordează în detaliu importanța primară a controlului inflamației, evaluarea riscului CV și prevenirea gripei, a factorilor de risc, a ascitei și a orbirii.

Cuvinte cheie: artrită, ateroscleroză, boli cardiovasculare, factor de risc, terapie biologică, inflamație cronică

Besenyei Tнmea - Gyetvai A. - Szabo Z. și colab. . Coloanei vertebrale osoase articulare. 78, 6, 652-653. DOI: 10.1016/j.jbspin.2011.05.018

Dougados, Maxime - Soubrier, M. - Antonez, A. și colab. (2014): Prevalența comorbidităților în artrita reumatoidă și evaluarea monitorizării lor: rezultatele unui studiu internațional, transversal (COMORA). Ann Rheum Dis. 73, 62-68. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204223 • WEBCНM

Harris, Edward D. Jr. (1986): Patogenia artritei reumatoide. Jurnalul American de Medicină. 80, 4-10. DOI: 10.1016/0002-9343 (86) 90072-0

György Kerekes - Nurmohamed, M. T. - González-Gay, M. A. și colab. (2014): Artrita reumatoidă și sindromul metabolic. Nature Review Rheumatology. 10, 691-696. doi: 10.1038/nrrheum.2014.121

Gyekrgy Kerekes - P. Soltйsz - Nurmohamed, M.T. et al (2012): Metode validate pentru evaluarea aterosclerozei subclinice în reumatologie. Nature Review Rheumatology. 8, 4, 224–234. doi: 10.1038/nrrheum.2012.16

Klareskog, Lars - Padyukov, L. - Lorentzen, J. și colab. (2006): Mecanisme de boală: sensibilitate genetică și declanșatoare de mediu în dezvoltarea artritei reumatoide. Natură Practică Clinică Reumatologie. 2, 8, 425-433. DOI: 10.1038/ncprheum0249 • WEBCНM

Pedersen, Merete - Jacobsen, S. - Klarlund, M. și colab. (2006): Factorii de risc de mediu diferă între artrita reumatoidă cu și fără auto-anticorpi împotriva peptidelor ciclice citrullinate. Cercetarea și terapia artritei. 8, 4, R133. DOI: 10.1186/ar2022 • WEBCНM

Peters, M [ike] J. L. - Symmons, D. P. - McCarey, D. și colab. (2010): Recomandări bazate pe dovezi EULAR pentru gestionarea riscului cardiovascular la pacienții cu artrită reumatoidă și alte forme de artrită inflamatorie. Analele bolilor reumatice. 69, 2, 325–331. doi: 10.1136/ard.2009.113696 • WEBCНM

Ross, Russell (1999): Ateroscleroza - o boală inflamatorie. The New England Journal of Medicine. 340, 115–26. DOI: 10.1056/NEJM199901143400207 • WEBCНM

Shoenfeld, Yehuda - Gerli, R. - Doria, A. și colab. (2005): Ateroscleroza accelerată în bolile reumatice autoimune. Circulaţie. 112, 21, 3337–3347. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.507996 • WEBCНM

Soltйsz Pál - Prohászka Z. - Fьst G. și colab. (2007): Caracteristicile autoimune ale vasculopatiilor. Medical Weekly. 148, 13, Supliment 1, 53-57. doi 10.1556/OH.2007.28036

Szekanecz Йva - Szыcs G. - Kiss E. și colab. (2008) Incidența malignităților secundare în artrita reumatoidă. Lege Artis Medicinae. 18, 886–892. • WEBCНM

Zoltán Szekanecz (2012): Boli autoimune și os. În: István Lakatos István Takács (ed.): Boli ale metabolismului osos. Semmelweis, Budapesta, 429–442.

Zoltán Szekanecz (2013): Pacienții cu inflamație cronică mor devreme. Revizuirea medicală. 20, 4-9. • WEBCНM

Zoltán Szekanecz - G. Kerekes - E. și colab. (2016a): Ateroscleroza autoimună în 3D: modul în care se dezvoltă, modul de diagnosticare și ce trebuie făcut. Autoimmun Rev Epub 2016 Mar 12. doi: 10.1016/j.autrev.2016. 03.014.

Szekanecz Zoltá - Kerekes G. - Kardos Z. și colab. (2016b): Mecanismele aterosclerozei inflamatorii în artrita reumatoidă. Recenzii imunologice actuale. 12, 32–46.

Szekanecz Zoltán - Soltész P. - Kerekes Gy. Et al. (2010): Ateroscleroza accelerată și vasculopatia în bolile reumatologice autoimune. Revizuirea imunologică. II, 2, 4-14.