Se așteaptă noi medicamente în aproape toate domeniile terapeutice

„Cel mai important scop este ca medicii practicanți să înțeleagă conceptul de biosimilaritate”, spune dr. Profesorul Éva Szökő, director adjunct al Institutului de farmacologie de la Universitatea Semmelweis, a acordat un interviu Medical Tribune. Am discutat cu președintele Societății Farmaceutice Maghiare despre un grup de medicamente biologice care includ proteine și polizaharide, vaccinuri și agenți de terapie genetică.

- În 2013, OEP a cheltuit 17% din fondul farmaceutic pe produse terapeutice biologice, aproape 50 miliarde HUF. Se așteaptă o expansiune suplimentară pe piața produselor biologice?

- În cazul produselor biologice, pot exista atât de multe diferențe între diferitele loturi ale produsului original, cât și între cele originale și cele biosimilare.?

- Structura proteinelor este determinată practic de procesul de producție a acestora. Poate provoca, de asemenea, o diferență la producătorul original dacă, de exemplu, se face o schimbare a procesului datorită unei modificări a locului de producție sau a unei creșteri a dimensiunii producției: poate exista o modificare a modificărilor post-translaționale ale molecula sau diferite izoforme. Producătorul trebuie să demonstreze prin teste de calitate că nu s-au produs modificări în așa măsură încât să afecteze efectul și siguranța preparatului. În cazul unei discrepanțe semnificative, autoritatea poate prescrie examinări suplimentare (preclinice sau chiar clinice).

- Modificarea post-translațională a moleculelor de proteine nu poate fi planificată în prealabil?

- În fabricarea medicamentelor proteice, acum este relativ ușor să se producă proteine cu secvența corectă de aminoacizi. Problema este cauzată de modificări secundare, post-translaționale, în celule, după ce a fost stabilită secvența primară a lanțului proteic. Aceasta este în principal glicozilare - adică zaharuri legate de lanțul proteic - care nu este foarte controlabilă. Rezultatul final poate fi foarte variat, în funcție de celulele care produc o anumită proteină și de unde sunt atașate zaharurile, ceea ce afectează structura spațială a proteinei, locurile sale de legare și, astfel, efectul medicamentului.

- Adică, biologicii sunt cel puțin un ordin de mărime mai complex decât substanțele chimice?

- Da. Progresul în producția de agenți biologici a fost adus de tehnologia ADN-ului recombinant, care a făcut posibilă producerea proteinelor pe scară largă în culturile celulare - anterior posibil doar să le extragem - sau să creăm proteine care nu apar în mod natural în organism. . Astfel, a fost posibil să se producă molecule cu proprietăți mai bune, cum ar fi durata de acțiune diferită, cum ar fi analogii insulinei, și un număr de noi puncte de atac au devenit disponibile prin intermediul acestora. În ceea ce privește complexitatea lor, medicamentele proteice sunt, de asemenea, foarte diferite una de alta. Glicozilarea este deosebit de importantă pentru anticorpii monoclonali, dar există proteine care nu sunt deloc caracterizate.

- La nivelul de dezvoltare tehnologică de astăzi, cât de posibil este de a extrage ingredientul activ din cultura celulară, cât de ușor este să îl separați de proteinele din soluția nutritivă? Adică cât de puri sunt agenții biologici?

- Fermentarea în sine - cultivarea celulelor - necesită un proces complicat, deoarece permite modificarea ulterioară a lanțului proteic; este, de asemenea, ce fel de soluție nutritivă, ce fel de condiții, cum ar fi temperatura, sunt utilizate. Procesul trebuie ținut sub control: variabilitatea moleculei trebuie să fie într-o anumită limită, trebuie să se știe care sunt punctele critice la care poate apărea deraierea, unde pot apărea modificări care afectează eficacitatea sau siguranța - experiența face posibilă cunoaște aceste puncte critice, imprevizibile. Trebuie avut grijă să se asigure că nu apare decolteul sau modificarea sarcinii în lanțul proteic - care altfel este mai ușor de controlat decât de control al glicozilării - și într-adevăr este important să nu existe proteine străine în medicament. Din toate aceste motive, controlul calității este de o importanță capitală în producția de agenți biologici, astfel încât condițiile sunt aceleași pe toată durata producției unui medicament - motiv pentru care agenții biologici sunt atât de scumpi, printre altele. Extragerea proteinei din cultura celulară și purificarea acesteia este, de asemenea, costisitoare - dar este un proces fezabil la nivelul tehnologic actual.

- Producătorii se străduiesc să îmbunătățească tehnologia, în teorie este posibil să se îmbunătățească deloc procedurile?

- Desigur, producția poate fi, de asemenea, îmbunătățită, dar procedurile analitice trebuie dezvoltate și în viitor, pentru a arăta, de exemplu, exact unde a avut loc schimbarea post-traducere. Detectarea glicozilării este, de asemenea, importantă în cercetarea biomarkerilor, deoarece glicozilarea anumitor proteine corporale se poate schimba în unele boli, chiar ca semn de progresie, deci ar fi bine să înțelegem mai bine acest proces. Există, de asemenea, loc de îmbunătățire în biologie, astfel încât să putem spune exact de ce a avut loc o anumită schimbare în timpul producției.

- Se așteaptă ca agenții biologici să se răspândească în alte zone terapeutice decât tratamentul inflamației cronice și tumorilor? Conform experienței pe termen lung, merită să ne ocupăm de dezvoltarea lor?

- Primele puncte de atac ale biologilor cu anticorpi monoclonali au fost într-adevăr citokinele și factorii de creștere și receptorii acestora implicați în dezvoltarea tumorilor, așa că au fost folosiți pentru prima dată în tratamentul bolilor și tumorilor inflamatorii cronice, autoimune și sunt utilizate și astăzi în aceste indicații.de cele mai multe ori. Cu toate acestea, dezvoltarea biologică se desfășoară într-un ritm extraordinar în aproape toate domeniile terapeutice. Există încă puțină experiență în ceea ce privește utilizarea lor pe termen lung, deși aceasta este o considerație importantă în tratamentul inflamației cronice. Pacienții le pot folosi la nesfârșit? Pot să nu le mai folosească? Se caracterizează prin pierderea impactului pe termen lung? - încă nu știm răspunsul la aceste întrebări. Terapia biologică pentru cancer este o mare dilemă din perspectiva economiei sănătății. Multe, multe formulări noi cresc supraviețuirea cu câteva luni, dar sunt foarte scumpe - atât anticorpi cât și molecule mici care oferă terapie țintită, deși acestea din urmă sunt mult mai ieftine de produs.

- În ce zone de indicație sunt disponibile urmăritori biologici și în funcție de ce reguli puteți alege între inițiator și biosimilarul acestuia?

- Până în prezent, în terapie au apărut în principal factori de stimulare a coloniilor și hormoni de creștere biosimili cu hematopoieza, iar analogii insulinei sosesc acum. Anticorpii monoclonali sunt molecule mult mai mari; până acum, EMA a adoptat o astfel de moleculă adeptă. Marea întrebare este cum să comutați între original și biosimilar sau între diferiți biosimilari ai unui agent. Comutarea între formulări nu este în niciun caz recomandată, deoarece poate crește șansa unui răspuns imun. Este probabil să fie acceptat faptul că, indiferent de preparatul cu care încep terapia, merită continuat dacă este eficient și nu există efecte secundare, adică dacă nu există niciun motiv medical pentru a schimba.

- Biosimilerii pot fi chiar mai buni decât molecula originală. Cât de frecvent este acest fenomen numit biobetter în rândul biologilor care urmează?

- Dezvoltatorii biosimili spun adesea că ar putea produce mai bine decât originalul, dar nu pot face acest lucru, deoarece reglementările le impun să dovedească similitudinea. Tehnologia evoluează rapid, așa că s-ar putea să știe cu adevărat mai bine, dar atunci ar trebui să o dezvolte ca un medicament de sine stătător, care este mai scump.

- Cât de ieftin este un biosimiler?

- Aproximativ 30%.

- Monitorizarea efectelor secundare ale produselor biologice este mai strictă decât cea a substanțelor chimice?

- Acestea necesită mai multă atenție, deoarece există încă puțină experiență în ceea ce privește utilizarea lor, în special pentru biosimilare. Deși numărul rapoartelor de reacții adverse este în creștere în Ungaria, rămânem în urma țărilor din Europa de Vest. Cu toate acestea, deoarece majoritatea substanțelor biologice sunt disponibile în spital, acestea sunt administrate pacienților de acolo și sunt mai susceptibile de a fi recunoscute pentru efectele secundare. Un efect secundar tipic și comun al biologicilor este că organismul începe să producă anticorpi împotriva lor. Deși acest lucru nu afectează adesea eficacitatea sau siguranța, efectul poate fi modificat, clearance-ul poate fi mai rapid sau se poate dezvolta un răspuns imun sever, chiar dacă astăzi există din ce în ce mai puține himere, adică anticorpi monoclonali, medicamente, unele (un sfert) din care sunt proteine străine (de șoarece) și un număr tot mai mare de anticorpi umanizați sau complet umani.

- Pe lângă proteine, polizaharidele pot fi și agenți biologici. De asemenea, sunt atât de complicate de produs?

- Polizaharidele, care sunt derivați de heparină de diferite dimensiuni moleculare, sunt încă produse prin extracție, de exemplu din duodenul porcinului. În timpul procesului, după extracție, un amestec cu o dimensiune moleculară mai omogenă - efect mai previzibil - aceste heparine cu greutate moleculară mică sunt formate prin fragmentare. Acești agenți pot fi utilizați și acasă, administrați chiar de pacienți.

- Mai multe prezentări la Congresul biologic de la Berlin din februarie anul curent au menționat că anticorpii bispecifici reprezintă o nouă generație de terapeuți pe bază de anticorpi. Ce anume sunt?

- Aici merită menționate două lucruri. Pe de o parte, conjugatele există atunci când biologicul este, de asemenea, încercat să fie utilizat ca purtător în tratamentul cancerului. O moleculă citotoxică mică este apoi atașată la biologic care se leagă în mod specific de celula tumorală, rezultând un raport mult mai bun efect-efect secundar.
Anticorpii bispecifici, pe de altă parte, se pot lega de două situri în același timp, atacând două ținte în același timp, ceea ce face mai dificilă tumoarea să evite medicamentul și să devină rezistentă.

- Terapia genică este, de asemenea, clasificată ca biolog, cu toate acestea, în prezent există un singur medicament acceptat în această categorie. Asta ar fi o fundătură?

- Deocamdată, marea întrebare este cum putem livra medicamentul pentru terapia genică către celule. Acesta este viitorul, aceasta va fi următoarea mare direcție de dezvoltare.