DOCTORATUL UNIVERSITĂȚII (dr.) DISERTARE FICAT GRAS, OBEZITATE ȘI CARCINOMA HEPATOCELULARĂ: EFECTE POSIBILE DE DESCUPLARE PROTEINA-2 ȘI FLUVASTATINA

S KoA. a, R-COOH + ATP + CoA R C

ficatul gras

DOCTORAT UNIVERSITAR (dr.) DISERTARE FICAT GRAS, OBEZITATE ȘI CARCINOM HEPATOCELULAR: EFECTE POSIBILE DE DESCUPLARE PROTEINA-2 ȘI FLUVASTATINA. CLINICA MEDICINII INTERNE DEBRECEN 2007

CUPRINS 1. INTRODUCERE, OBIECTIVE 2. REVizuirea LITERATURII 2.1. Ficatul gras nealcoolic 2.1.1. Epidemiologie. Etiopatogenia 2.1.3. Dezvoltarea steatozei 2.1.4. Progresia sau al doilea accident vascular cerebral: de la steatoză la steatohepatită 2.2. Decuplarea proteinei-2 (UCP2) 2.2.1. Considerente Generale. UCP2 și producția mitocondrială de ROS 2.2.3. Producția UCP2 și ATP 2.2.4. UCP2 și metabolismul acizilor grași 2.2.5. UCP2 și steatoză 2.2.6. UCP2 și steatohepatită 2.2.7. Ficatul gras și carcinomul hepatocelular 2.3. Fluvastatină și neoplazie 2.3.1. Efectele pleiotropice ale statinelor 2.3.2. Statine și izoprenoizi 2.3.3. Efectul statinelor asupra formării tumorii 2.3.4. Despre fluvastatină 3. METODE 3.1. Tratamentul șoarecilor 3.2. Examinări histologice 3.3. Analiza fragmentării ADN 3.4. Măsurători biochimice 3.5. Western blot 3.6. Perfuzie hepatică și separare celulară 3.7. Microdisecție cu captare laser (LCM) 3.8. PCR în timp real 3.9. Tratamentul șobolanilor și metodele de administrare a fluvastatinei 3.10. Inducerea tumorii 3.11. Pregătirea discurilor Gelaspon 2

3.12. Metode chirurgicale. Metode statistice 4. REZULTATE 4.1. Impactul deficienței UCP2 asupra supraviețuirii 4.2. Activități transaminazice 4.3. Rezultate histologice prin colorare H&E 4.4. Moarte hepatocelulară mediată de FAS 4.5. Expresia FAS 4.6. Modificări în magazinele hepatice de ATP 4.7. Modificări ale stresului oxidativ 4.8. Exprimarea UCP2 în hepatocite și celule Kupffer ale șoarecilor ob/ob 4.9. Determinarea condițiilor optime pentru implantarea tumorii 4.10. Efectul fluvastatinei începe în același timp cu implantarea tumorii 4.11. Efectul fluvastatinei asupra dezvoltării tumorii după 21 de zile de pretratament 4.12. Efectul fluvastatinei asupra dezvoltării tumorii cu profilaxie după implantare 5. DISCUȚIE 6.1. REZUMAT. REZUMAT 7. BIBLIOGRAFIE 8. LISTA PUBLICAȚIILOR ȘTIINȚIFICE PROPRII 9. CUVINTE CHEIE, LISTA ABREVIERILOR 10. MULȚUMIRI 3

2. REVIZUIREA LITERATURII 2.1. Ficatul gras nealcoolic 2.1.1. Epidemiologie Ficatul gras nealcoolic este cea mai frecventă formă de boală hepatică în societățile dezvoltate. În timpul bolii asimptomatice frecvente, examinarea histologică a ficatului prezintă diferențe similare cu boala hepatică alcoolică, dar pacienții nu au antecedente de consum regulat de alcool (