Metabolismul catecolaminelor provoacă deleții ale ADN-ului mitocondrial și duce la degenerescență suprarenală severă

Acumularea de deleții de ADNmt și disfuncția mitocondrială consecventă pot fi considerate ca un factor care indică îmbătrânirea suprarenală. Ca urmare a scăderii funcției mitocondriale, celulele suprarenale se diminuează și sunt înlocuite de țesut conjunctiv fibros. Acest lucru, la rândul său, joacă un rol în scăderea legată de vârstă a secreției de hormoni suprarenali.

Glandele suprarenale sunt surse importante de catecolamine extraneuronale și organe endocrine responsabile în primul rând de biosinteza hormonilor steroizi pe lângă gonade. Pe baza aspectului lor macroscopic, în structura glandelor suprarenale se disting un cortex (cortexul suprarenal) (AC) și un trunchi cerebral (medular suprarenal (AM)). La om, AC poate reprezenta până la 90% din greutatea totală a glandei suprarenale. Există trei straturi în scoarță: 1) zona glomeruloasă, care produce mineralocorticoizi; 2) zona fasciculată, care este responsabilă pentru producerea de glucocorticoizi; și 3) zona reticularis, unde sunt eliberați hormoni precursori androgenici, inclusiv dehidroepiandrosteron și derivatul său sulfat (DHEA [S]). Epinefrina și norepinefrina intră în circulație din celulele cromafinei în medulla suprarenală.

La diferite specii, au existat dovezi că secreția hormonului suprarenalian se modifică odată cu vârsta, în special DHEA și norepinefrina. Cu toate acestea, este dificil să se tragă concluzii clinice din acest fapt, dat fiind faptul că efectele hormonale rezultă dintr-o combinație de metabolism hormonal, biosinteză, secreție, absorbție, rotație și clearance. La om, cortexul suprarenal suferă modificări funcționale și structurale odată cu vârsta, afectând în special distribuția tipică a zonelor tisulare. În schimb, știm mai puțin despre modificările legate de vârstă ale AM care sunt responsabile pentru sinteza catecolamelor. Cu toate acestea, la nivel molecular, nivelurile de enzime catecolaminergice la rozătoare s-au dovedit a crește odată cu înaintarea în vârstă.

De asemenea, este de interes observația recentă că metabolismul catecolaminelor pare să joace un rol în acumularea de deleții care afectează ADN-ul mitocondrial (ADNmt) în zona neuronilor dopaminergici. Este posibil ca acest proces să contribuie la degenerarea neuronilor care alcătuiesc substanța neagră, care poate fi detectată atât în timpul îmbătrânirii, cât și în boala Parkinson. ADNm codifică 22 de ADN-uri de transfer, 2 ARN ribozomale și 13 subunități esențiale ale lanțului respirator, prin urmare, ștergerile de ADNmt care ating pragurile critice duc la disfuncție respiratorie mitocondrială, creând o situație critică pentru celule.

Observația neașteptată a autorilor a fost că la animalele experimentale, nivelul de deleții de ADNmt în glandele suprarenale a fost chiar mai mare odată cu înaintarea în vârstă decât în substanța nigra. În lumina acestui fapt, pare rezonabil să se facă ipoteza că acest fenomen poate fi legat de metabolismul catecolaminelor din celulele cromafinei din AM. Sinteza epinefrinei și norepinefrinei provine într-adevăr de la un precursor comun, dopamina și se poate demonstra că metabolismul dopaminei și, în special, degradarea acesteia de către monoaminooxidaza (MAO), afectează negativ integritatea ADNmt. Acest lucru se datorează probabil unei creșteri a numărului de deleții din celulele dopaminergice.

Prezentul studiu a încercat să stabilească dacă acumularea de deleții de ADNmt în experimentele pe animale este într-adevăr asociată cu metabolismul catecolaminelor în AM și, prin urmare, poate avea implicații funcționale și în ce măsură aceste observații se aplică glandelor suprarenale umane.

Material si metode

Autorii au analizat cantitatea de deleții mtDNA, numărul de copii mtDNA, integritatea mitocondrială și celulară și modificările țesuturilor asociate cu îmbătrânirea, cum ar fi fibroza, în probe de la rozătoare și glandele suprarenale corticale de rozătoare și oameni.

Rezultate

Autorii au observat că șoarecii și oamenii au o acumulare surprinzător de mare de deleții de ADNmt în medula suprarenală odată cu înaintarea în vârstă, rezultând disfuncții mitocondriale în medula suprarenală. Cu toate acestea, procese similare au loc în cortexul glandei suprarenale, însoțite de moarte celulară programată (apoptoză) și, mai important, de inflamație severă și fibroză semnificativă. În plus, numărul celulelor medulare și corticale scade dramatic la bătrânețe.

Concluzii

Rezultatele studiului indică faptul că atingerea nivelului de prag dăunător, acumularea de deleții de ADNmt și consecința disfuncției mitocondriale pot fi considerate ca un factor care indică îmbătrânirea suprarenală atât la animale experimentale, cât și la oameni. De asemenea, se sugerează că observația publicată anterior conform căreia țesutul conjunctiv se acumulează în glandele suprarenale ale animalelor experimentale care îmbătrânesc și ale oamenilor poate fi explicată printr-o scădere a celulelor suprarenale datorită scăderii funcției mitocondriale și este înlocuită cu țesut conjunctiv fibros (fibroză). . Acest lucru, la rândul său, joacă un rol în scăderea legată de vârstă a secreției de hormoni suprarenali. În cele din urmă, autorii notează că datele lor susțin în continuare ipoteza că metabolismul catecolaminelor, posibil prin degradarea MAO, afectează negativ integritatea mtDNA, funcția mitocondrială și supraviețuirea celulelor atât în substanța neagră, cât și în medulla suprarenală., Sugerând implicarea locus coeruleus și a altor regiuni cerebrale catecolaminergice.

Sursa: Neuhaus JFG și colab. Metabolismul catecolaminelor induce deleții ale ADN-ului mitocondrial și conduce la o segmentare suprarenală severă în timpul îmbătrânirii. Neuroendocrinologie 2017; 104: 72-84.