Nintedanib poate fi eficient în multe boli cu eLitMed

Nintedanib: Ce știm și ce mai trebuie să descoperim? Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals a organizat un forum de experți pe 16 aprilie 2018, unde experții internaționali au împărtășit ultimele descoperiri științifice cu pneumologi, oncologi și reumatologi din Europa Centrală și de Est invitați.

Lutz Wollin, expert la Boehringer Ingelheim, în prezentarea sa despre mecanismul de acțiune al nintedanibului și rezultatele studiilor preclinice, a subliniat că, deși mecanismul exact al fibrozei pulmonare idiopatice (FPI) nu este încă cunoscut, cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular/VEGF, factor de creștere a fibroblastelor/FGF și factor de creștere derivat din trombocite/PDGF).

Nintedanib, care s-a dovedit a fi eficient în unele tipuri de carcinom pulmonar și în studiile de fază 2 de mezoteliom, este un inhibitor activ multitrozin kinazic activ oral care a fost dezvoltat ca inhibitor de tip 2 al VEGF, dar inhibă și FGF și PDGF. Efectele sale asupra sistemelor celulare, cum ar fi celulele de la pacienții cu IPF, s-au dovedit a inhiba fibroza (atât proliferarea, migrarea și diferențierea fibroblastelor), cât și inflamația, încetinind astfel progresia IPF.

Un studiu din 2017 realizat de Ackermann și colab. (Efectele nintedanibului asupra arhitecturii microvasculare într-un model de fibroză pulmonară. Angiogeneza 2017 aug; 20 (3): 359-72.) Demonstrat în experimente pe animale că nintedanibul îmbunătățește semnificativ arhitectura microvasculară pulmonară, a continuat. Imunolog german. Studiul Ackermann sugerează că fibrogeneza și neoangiogeneza duc la fibroza pulmonară în timpul IPF, iar nintedanibul inhibă această interacțiune.

Un alt pas important, a remarcat Lutz Wollin, a fost că Redente și colab. Au demonstrat că nintedanibul are un efect antifibrotic indiferent de agentul cauzal (Nintedanib reduce fibroza pulmonară într-un model de boală pulmonară interstițială asociată cu artrita reumatoidă. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2018 1 iunie 314 (6): L998-L1009). 20% dintre pacienții cu poliartrită reumatoidă dezvoltă boli pulmonare interstițiale, deci este important să se identifice un agent terapeutic care poate îmbunătăți ambele afecțiuni.

În studiile la animale, nintedanib a redus, de asemenea, inflamația căilor respiratorii asociate cu astmul cronic (Hwa Young Lee și colab., Efectul nintedanibului asupra inflamației și remodelării căilor respiratorii într-un model de astm cronic murin. Exp Lung Res 2017 mai - iunie; 43 (4-5): 187- 96.), deci este de conceput ca în viitor medicamentul să poată fi utilizat și în tratamentul astmului sever. Un studiu suplimentar pe animale care a investigat efectul asupra hipertensiunii arteriale pulmonare a arătat că nintedanibul inhibă proliferarea celulelor musculare netede vasculare pulmonare și previne îngroșarea peretelui arterelor pulmonare, ocluzia lumenului și macrofagului și inhibarea fibrozei dermice și miocardice și a manifestărilor fibrotice în Fra2. model de șoarece de scleroză sistemică Ann Rheum Dis 2017 Nov; 76 (11): 1941-8).

Răspunzând la o întrebare a elevilor, Wollin a adăugat că este sigur că nintedanibul afectează hipertensiunea pulmonară in vitro, dar în absența studiilor în acest scop, nu se știe încă dacă rezultatul poate fi transformat în clinică și studiile ulterioare ar trebui să clarifice dacă nintedanibul afectează vindecarea rănilor și efectul agentului, care provoacă în principal efecte secundare gastrointestinale (GI), asupra microbiomului.

Nintedanib reduce deteriorarea capacității vitale forțate (FVC) cu 15% și o analiză subgrupă a studiilor clinice (IMPULSIS, MÂINE) a arătat că a fost la fel de eficientă în toate subgrupurile, Veronika Müller a continuat în „Ce am învățat de la nintedanib?” în prezentarea sa intitulată. Un profesor la Departamentul de Pneumologie, Universitatea Semmelweis, a subliniat că este foarte special faptul că medicamentul funcționează și în cazul emfizemului.

Studiile longitudinale care au durat mai mult de trei ani au demonstrat efectul susținut al nintedanibului. Vorbind despre siguranță, pneumologul a adăugat: inhibitorii tirozin kinazei cauzează de obicei multe, în principal GI, efecte secundare; tratamentul cu nintedanib a trebuit întrerupt la 4,4% din cauza unui eveniment advers și a fost necesară reducerea dozei la 14%, dar a avut un efect redus sau deloc asupra eficacității terapeutice.

Martina Vašáková, profesor la Universitatea Charles din Praga, a raportat studii din viața reală asupra tratamentului cu nintedanib la pacienții cu FPI, pe baza datelor din EMPIRE (registrul european de FIP multipartener). EMPIRE conține în prezent date de la 2.100 de pacienți (o treime de sex feminin), dintre care 481 au fost tratați cu nintedanib. Pneumologul a subliniat că un studiu post-introducere pe piață al nintedanibului a constatat că incidența diareei ca efect secundar a fost apropiată de incidența diareei la populația generală.

Registrul poate răspunde, de asemenea, la întrebarea privind calitatea vindecării rănilor la cei tratați cu nintedanib. După cum a spus Vašáková, nu a existat nicio diferență în complicațiile chirurgicale postoperatorii la pacienții cărora li s-a efectuat transplant pulmonar din cauza FPI comparativ cu cei cărora li s-a administrat nintedanib, astfel încât profesorul recomandă tratamentul cu nintedanib pentru pacienții cu FPI pe liste de așteptare cu transplant pulmonar, deoarece reduce riscul apariției acutelor.

În unele țări, există o regulă de oprire, a continuat profesorul: dacă fibroza progresează, terapia nu va mai fi finanțată. Cu toate acestea, registrul este, de asemenea, potrivit pentru a analiza dacă cei care au întrerupt tratamentul progresează mai bine și dacă efectul se deteriorează după trei ani.

Vašáková și colegii săi au publicat deja unele dintre concluziile lor din EMPIRE, arătând că diagnosticul și tratamentul timpuriu în decurs de un an de la apariția simptomelor crește supraviețuirea pacienților cu FPI (Contează diagnosticul precoce al fibrozei pulmonare idiopatice? Datele din lumea reală din EMPIRE European Respiratory Journal 2016; 48: PA794), astfel încât profesorul a subliniat, de asemenea, importanța diagnosticului precoce și a terapiei antifibrotice la forul de experți.

Pneumologul-oncolog Maximilian Hochmair a descris rolul nintedanibului în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, pe baza unui studiu de fază 3 LUME Lung 1 în care pacienții din linia 2 au fost tratați cu combinația de docetaxel + nintedanib (2 x 200 mg/zi). Așa cum este confirmat de rezultatele studiului din Lancet Oncology (Reck și colab., Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici tratate anterior/LUME-Lung 1), nintedanib este, de asemenea, eficient în această indicație ., în special în adenocarcinom. Medicul austriac a adăugat că 46% dintre pneumologii din țara sa tratează atât carcinomul pulmonar, cât și IPF, ceea ce se explică, printre altele, prin incidența mai mare a cancerului la pacienții cu IPF decât la populația normală.

Oliver Distler, reumatolog la Spitalul Universitar din Zurich, a subliniat necesitatea studierii efectelor nintedanibului în scleroza sistemică cu fibroză, inflamație, vasculopatie și hipertensiune arterială pulmonară. Deși momentul apariției simptomelor pielii și plămânilor bolii sunt diferite, există o suprapunere în patomecanismul lor. În prezent, există opțiuni insuficiente pentru tratamentul sclerozei sistemice, cu toate acestea, nintedanibul se află în faza 3 în mai multe studii clinice; datorită efectului său asupra vindecării rănilor, ulcerele gastro-intestinale vor fi cu siguranță motivul exclusiv al utilizării medicamentului, a adăugat Distler, care a subliniat, de asemenea, importanța tratamentului sclerozei sistemice cu o echipă interdisciplinară: un reumatolog și un pneumolog împreună.

În prezentarea finală a forumului de experți, Kevin Brown (National Jewish Health, SUA, Colorado) a subliniat că supraviețuirea mediană a IPF este similară cu cea a cancerului: 2,8 ani. Pneumologul a adăugat: evoluția clinică a bolii este imprevizibilă, cazurile cu deteriorare rapidă agravând media, chiar dacă există pacienți cu o stare stabilă.

Este important să se facă diferența între diagnosticele diferențiale, în special pneumonita hipersensibilă, chiar dacă aceleași mecanisme sau suprapuse pot contribui la progresia celor două boli.

Una dintre marile întrebări pentru viitor, cercetătorul a închis forumul, va fi să răspundă la ce procent de persoane cu BPOC au șansa ca boala să evolueze către FPI și, în mod specific, care pacienți cu BPOC prezintă un risc ridicat de a dezvolta FPI.

Publicat de: pulmotéka clasa a IV-a, numărul 2. Pp. 24-25