O abordare sistematică a sistemului imunitar uman este eLitMed

După prima epocă de aur a lui Edward Jenner, Louis Pasteur și imunologia umană, există o șansă realistă ca a doua epocă de aur să aibă loc în curând și vom dobândi noi cunoștințe fundamentale despre biologia umană prin imunologia sistemelor.

Deși utilizarea modelelor animale a dus la progrese imense în imunologie și medicină, progresele în imunologia sistemelor din ultimul deceniu ne-au permis să mergem dincolo de modelele animale și să studiem sistemul imunitar uman într-un mod direct, reproductibil, scrie Bali Pulendran și Mark M. Davis, imunolog la Universitatea Stanford. Potrivit unui rezumat publicat în Science, noua paradigmă a imunologiei sistemului - utilizarea omicilor cu debit ridicat și unicelulare, secvențierea ATAC pentru măsurarea modificării epigenetice (disponibilitatea cromatinei) și utilizarea inteligenței artificiale - accelerează utilizarea vaccinurilor și dezvoltarea terapiilor pentru boli și tumori autoimune.

Autorii subliniază că, ca și alte domenii ale biologiei, imunologia datorează mult animalelor, utilizării modelelor animale. Paradigma fondatoare a imunologiei moderne, teoria selecției clonale, a fost demonstrată în experimentele la șobolani, limfocitele T născute timic au fost descoperite la șoareci, rolul limfocitelor T și B în organizarea sistemului imunitar adaptativ a fost studiat în găinile, receptorii înnăscuti ai sistemului imunitar au fost recunoscuți la șoareci și muște ale fructelor, funcția controlorilor centrali ai răspunsului imun, celulele dendritice, a fost descrisă la șoareci. Cu toate acestea, merită să ne amintim de experimentele pe oameni din Edward Jenner și Louis Pasteur, considerați părinții imunologiei, chiar dacă cercetările lor privind vaccinarea împotriva variolei și rabiei nu ar fi aprobate etic astăzi.

Experimentele cu șoareci intestinali consangvinizați și sterili care neagă diversitatea genetică și contactul cu mediul au contribuit, de asemenea, la dezvoltarea unui număr de terapii umane de succes (de exemplu, terapia cu factor de necroză antitumorală în artrita reumatoidă, imunoterapia în melanomul metastatic), dar eșuează din ce în ce mai mult în timpul traducerii. Un eșec notabil a fost utilizarea anticorpului anti-CD28 theralizumab la om la primate (toți cei șase voluntari au necesitat spitalizare pentru disfuncție care implică patru organe) sau o creștere a ratei infecției cu HIV într-un vector adenoviral folosind un vector adenovirus testat și la primate după aplicare.

În urma eșecurilor modelelor animale, imunologia sistemelor subliniază importanța fundamentală a aplicării modelului uman: biologia sistemelor, împreună cu utilizarea unor cantități mari de date fenotipice disponibile, permite cartarea rețelelor moleculare care alcătuiesc sistemul imunitar uman. Imunologia sistemelor este potrivită în special pentru obținerea de noi cunoștințe fundamentale despre biologia umană, deoarece liniile celulare ale sistemului imunitar sunt examinate în mod obișnuit prin extrageri simple de sânge la aproape toți oamenii și oferă o mulțime de informații despre modul în care sistemul imunitar uman răspunde la vaccinare infecții, cancer sau boli autoimune. În plus față de celule, metodele cu randament ridicat permit studierea proprietăților funcționale ale anticorpilor specifici antigenului. În plus față de testarea probelor de sânge, eșantionarea ganglionilor limfatici, a măduvei osoase și a ficatului este, de asemenea, relativ ușoară, ceea ce prezice și succesul imunologiei sistemului.

Răspunsul sistemului imunitar uman la vaccinare

Complexitatea răspunsului imun, care enumeră atât elementele celulare, cât și elementele umorale (de exemplu, producerea de citokine polifuncționale) a fost demonstrată și în infecția cu malarie, cu toate acestea, majoritatea studiilor clinice de astăzi nu sunt concepute pentru a analiza retrospectiv răspunsul imun complex. Toate acestea au ajuns în prim-planul dezvoltării vaccinului COVID-19, în prezent fiind testate peste 160 de tipuri de vaccinuri anti-COVID-19. Dacă calendarul colectării eșantionului în studii ar fi conceput pentru a permite imunofilarea sistematică, acest lucru ar putea oferi o predicție timpurie a eficacității și descoperirea mecanismelor pentru a asigura eficacitatea.

Un studiu sistemic al consecințelor vaccinării împotriva gripei a relevat impactul enorm al microbiomului intestinal asupra eficacității vaccinării și că tratamentul antibiotic cu spectru larg în prealabil afectează răspunsul imun adaptiv la vaccinare, schimbă profilul de expresie genică și este secundar inflamației. prin reducerea concentrației sale serice cu trei ordine de mărime.

Examinarea directă a sistemului imunitar uman în caz de infecții

În 2016, aproape 7 milioane de persoane au murit din cauza infecțiilor (infecții ale tractului respirator inferior, diaree, TBC, HIV) și sunt responsabile pentru anii de viață cu cea mai mare dizabilitate (DALY), reprezentând 12% din DALY. Imunotestele sistemice (studii FRESH) au arătat, printre altele, că riscul infecției cu HIV este legat de compoziția și diversitatea microbiomului cervicovaginal, au arătat că TBC activă este o boală foarte eterogenă și că pacienții cu TBC asimptomatică au arătat că iar stările imune sunt situate de-a lungul unui continuum. Analiza transcripțională a sângelui s-a dovedit a fi un instrument excelent de diagnostic pentru TBC activă. Analiza răspunsului imun al persoanelor infectate cu HIV ajută în mare măsură strategiile de proiectare a antigenului de vaccinare.

Studiul direct al sistemului imunitar uman în bolile autoimune

Cercetările asupra polimorfismelor nucleotidice au arătat că mulți loci genetici sunt implicați în dezvoltarea bolilor autoimune cu o potență foarte mică și, de asemenea, aici s-a relevat că heterogenitatea moleculară a unei boli - de ex. În cazul LES - cât de uriaș. Tratamentul acestor boli a fost revoluționat prin introducerea substanțelor biologice datorită imunologiei sistemice.
Avem aproximativ 80 de boli autoimune diferite, care afectează 5-9% din populație. Imunologia sistemică relevă interacțiunea dinamică dintre genom și mediu care duce la pierderea toleranței imune (modelele animale au eșuat în acest domeniu în special). O astfel de examinare de ex. studiul TEDDY, conceput pentru a explora factorii determinanți de mediu ai diabetului de tip 1 (Determinanții de mediu ai diabetului la tineri). Studiul prospectiv examinează probele de sânge și scaun de 9.000 de copii trimestrial de la naștere până la 15 ani, colectează date clinice, nutriționale și alte stiluri de viață și înregistrează istoricul familial și sursele de stres.
Recent, imunologia sistemelor a fost folosită și în cercetarea alergiilor și astmului, precum și în transplant.

Studiul direct al sistemului imunitar uman în tumori

Dezvoltarea inhibitorilor punctului de control imun a revoluționat, de asemenea, această zonă terapeutică, chiar și atunci când doar un procent mic de pacienți obțin rezultate clinice susținute cu utilizarea lor. Imunologia sistemului poate ajuta la găsirea persoanelor care răspund (cel mai bun predictor este compoziția microbiomului intestinal).

În cele din urmă, autorii explică faptul că, întrucât abordarea sistemelor nu este condusă de ipoteze, imunologia sistemelor are, de asemenea, ceva de adăugat la dezbaterile filosofice despre natura metodei științifice. Utilitatea științifică a unei observații fără o ipoteză preliminară este susținută deja de succesul teoriei evoluției lui Darwin și, în mod similar, abordarea sistematică nu ajută la demonstrarea (sau respingerea) unei ipoteze, ci la crearea ipotezei în sine.

Inspectat de:
Kovács Bence dr.

Notificare originală:
Pulendran, Bali și Mark M. Davis. „Știința și medicina imunologiei umane”. Știință 369.6511 (2020).