Omul care a îmbătrânit prea repede

26.12.2019 13:18 delfin

Nobuaki Nagasima suferă de sindromul Werner, care determină îmbătrânirea corpului său extrem de rapid. Scrierile lui Erika Hayasaki arată bine că studiul acestei boli dezvăluie multe despre modul în care funcționează genele noastre. Poate chiar că înțelegerea sindromului Werner poate ajuta la găsirea unei modalități de a încetini - sau chiar a opri - îmbătrânirea.

Nobuaki Nagasima avea la mijlocul anilor '20 când a simțit pentru prima dată că corpul său începe să degenereze. Nagasima a fost în serviciul militar timp de 12 ani la acea vreme și a fost apoi staționat în Hokkaido, cel mai nordic județ al Japoniei, unde se desfășurau exerciții de antrenament în afara zăpezii. Problemele au venit încetul cu încetul - a dezvoltat cataractă în ochi la vârsta de 25 de ani, durere la șolduri la vârsta de 28 de ani și apoi simptome ciudate ale pielii la picioare la vârsta de 30 de ani.

A împlinit treizeci și trei de ani înainte de a fi diagnosticat cu sindromul Werner. Aceasta din urmă este o boală care face ca organismul să îmbătrânească prea repede, prezentându-se sub formă de riduri premature, pierderea în greutate, cenușie și chelie. În plus, crește calcificarea arterelor, poate provoca atacuri de cord, diabet și crește semnificativ riscul de cancer.

Cu Nagasima, cca. L-am întâlnit în secția inundată de alb a spitalului universitar Chibai, la 25 de mile vest. Purta o pălărie de cârpă gri, poate pentru a acoperi petele de ficat care îi acopereau pielea capului chel. Sprâncenele i s-au subțiat atât de mult încât doar câteva fire de păr îi indică acum locul. Ochelarii cu rame negre îi ajută la deteriorarea vederii, iar articulația șoldului, care nu mai este originalul, ci o proteză implantată după artrită, doare imediat ce se ridică pentru a face o plimbare lentă în secție. Astfel de plângeri ar fi de așteptat la un pacient în vârstă de 80 de ani, dar Nagasima are doar 43 de ani.

De când a fost pus diagnosticul, spune el, spitalul a devenit a doua sa casă și a fost forțat să părăsească armata din cauza stării sale de sănătate. Nagasima a suferit până acum cinci sau șase operații pentru ameliorarea simptomelor îmbătrânirii, care îi afectează întregul corp, de la degetele de la picioare prin șolduri până la ochi. De când s-a pus diagnosticul, el a slăbit 15 kilograme și conduce deja un băț pe câțiva metri. Are un loc de muncă temporar la Primărie, unde intră atunci când starea sa fizică îi permite și, dacă nu poate, lucrează de acasă.

Încă trăiește viu în amintirea despre cum a condus singur acasă, plângând în mașină de la spital, cu diagnosticul în mâini. Când și-a inițiat părinții, mama sa și-a cerut scuze pentru că nu a născut un copil mai puternic, dar tatăl său l-a încurajat că, dacă era încă în viață în ciuda acestei boli cumplite, el trebuia totuși să fie puternic. Mai mult, pot exista cunoștințe utile în organism pentru ca oamenii de știință să-i ajute pe ceilalți.

Cu excepția conținutului cromozomilor X și Y care ne determină sexul, două copii ale fiecărei gene intră în corpul nostru - unul moștenit de la mama noastră, unul de la tatăl nostru. Sindromul Werner este o așa-numită tulburare autosomală recesivă, adică apare numai dacă pacientul moștenește o formă mutantă de la ambii părinți ai așa-numiților Gena WRN.

Părinții lui Nagasima îmbătrânesc într-un ritm normal, deoarece ambii au o copie de lucru a WRN în plus față de cea inoperabilă, deci nu prezintă semne ale sindromului. Nagasima, pe de altă parte, a fost atât de ghinionist încât a moștenit copia mutată de la ambii părinți. Bunicii săi se pot bucura, de asemenea, de o viață lungă și, de fapt, unul dintre ei are o sănătate bună chiar și după anii '90. Nu există niciun alt caz de sindrom Werner în familie.

Descoperirea genei WRN a trebuit să aștepte până în 1996 și, de atunci, au fost descrise puține cazuri de sindrom Werner: până în 2008, doar 1.487 de cazuri documentate erau cunoscute în întreaga lume, dar 1.228 dintre acestea au fost diagnosticate în Japonia.

Dar ar fi o greșeală să credem că această boală afectează doar japonezii. George Martin, director adjunct al Biroului internațional de înregistrare a sindromului Werner din cadrul Universității din Washington, estimează că numărul real de cazuri ar putea fi de aproximativ șapte ori mai mare decât numărul raportat în prezent. Potrivit lui Martin, majoritatea cazurilor nu sunt aduse la cunoștința niciunui fel de medic, deci nici măcar nu pot fi înregistrate.

Martin atribuie proporția mare de cazuri japoneze la doi factori. Pe de o parte, efectul izolator al munților și insulelor tipice Japoniei, întrucât oamenii din regiuni mai izolate au mai multe șanse să aleagă o petrecere cu un grup de gene similar decât în zonele mai puțin izolate. Un efect similar se observă și pe insula italiană Sardinia, unde sunt cunoscute și multe sindroame Werner. Pe de altă parte, natura neobișnuită a fenomenului și frecvența acestuia în Japonia (la 1: 100.000, comparativ cu 1: 1.000.000 în întreaga lume) pot indica, de asemenea, că îngrijirea medicală japoneză este mai atentă la sindromul Werner.

Un total de 269 de pacienți diagnosticați cu sindromul Werner sunt incluși la Spitalul Universitar Chibai, dintre care 116 sunt încă în viață. Unul dintre ei se numește Szacsi Szuga și poate călători doar într-un scaun cu rotile. Mușchii lui sunt atât de slabi încât nu poate intra sau ieși din cadă, ceea ce îi face dificilă și practica unei ceremonii japoneze numită ofuro, ceea ce ar însemna relaxarea într-o cadă cu apă fierbinte aburitoare în fiecare seară. La acea vreme, Szuga însăși a pregătit micul dejun pentru soțul ei și pentru ea însăși, dar acum nu mai poate sta în bucătărie mai mult de un minut sau două într-o singură întindere. Forțată să facă acolo o ciorbă rapidă de miso seara, pe care soțul ei o poate mânca la șase și jumătate dimineața, când se duce la serviciu.

Suga, cu peruca ei scurtă neagră, încheietura minusculă, delicată, fragilă, este ca un mic orfan. Dar când vorbește, șoptește cu o voce dură și adâncă. Îmi povestește despre asistentul social care îl vizitează de trei ori pe săptămână și îi ajută să-i bandeze picioarele ulcerate. Are dureri cumplite la picioare și la spate. „Mi s-au rănit picioarele atât de mult, încât am vrut să fie tăiate în schimb”. Cu toate acestea, putem analiza și aspectul pozitiv al cazului: Szuga, cu cei 64 de ani ai săi, depășește cu mult speranța medie de viață a persoanelor cu sindrom Werner (55 de ani).

Doar o mână de oameni cu sindrom Werner merg la Spitalul Universitar Chibai - recent au început un grup de auto-ajutor. „De îndată ce am început să vorbim, am uitat aproape complet de durerea mea”. spune Szuga. Potrivit lui Nagasima, la sfârșitul ședințelor, mulți oameni pun aceeași întrebare: „De ce am această boală?”

Dacă o persoană ar începe să desfășoare cele 23 de perechi de cromozomi aparținând unei singure celule, ar primi ADN lung de aproximativ doi metri. Acest ADN este ambalat într-un loc cu un diametru de 10.000 de ori mai mic - adică mult, mult mai compact decât cea mai compactă figură origami. Această compacitate poate fi creată cu proteine numite histone.

ADN-ul și histonele pe care este înfășurat pot transporta semnale chimice. Acești markeri nu modifică genele, dar sunt capabile să atenueze sau să amplifice activitatea unei anumite gene. Ce anume influențează experiențele noastre și impactul asupra mediului - de exemplu, ca răspuns la stres sau fumat. Există unele al căror aspect depinde pur și simplu de șansă, iar altele sunt cauzate de mutații, cum este cazul cancerului. Nu știm întotdeauna de ce celulele folosesc aceste semnale epigenetice, dar unele par a fi legate de îmbătrânire.

Steve Horvath, profesor în cadrul Departamentului de Genetică Umană și Biostatistică de la Universitatea din California, Los Angeles (UCLA), a folosit un marker epigenetic de acest fel (numiți exact markeri de metilare) pentru a dezvolta ceasul epigenetic, Horvath, numit după l. Această metodă vede practic în spatele semnelor externe ale îmbătrânirii, adică, extrase din numărul de fire de păr și riduri cenușii, poate spune cuiva câți ani au biologic pe baza unei probe de sânge, urină sau țesut. Și o probă de sânge, urină, organ sau țesut cutanat este suficientă pentru aceasta.

Echipa de cercetare a lui Horvath a examinat, de asemenea, sângele a 18 persoane cu sindrom Werner. În aceste eșantioane, marcarea de metilare părea să funcționeze la absorbția accelerată: celulele au prezentat o vârstă epigenetică semnificativ mai mare comparativ cu eșantioanele din grupul de control fără sindromul Werner.

Informațiile genetice ale lui Nagasima și Suga se află în baza de date a Universității din Chibai, pe lângă care există o altă bază de date Werner care acoperă întreaga Japonia și există, de asemenea, Registrul internațional la Universitatea din Washington. Datele din acestea oferă cercetătorilor o perspectivă asupra modului în care funcționează unele dintre genele noastre, modul în care acestea interacționează cu epigenomul și modul în care toate acestea se referă la îmbătrânirea în ansamblu.

Acum este clar că WRN are un rol cheie de jucat în funcționarea celulelor și ADN-ului nostru - adică în citirea, copierea, despachetarea și repararea acestuia. Când WRN devine inoperabil, întregul genom devine instabil. Potrivit lui George Martin, „integritatea ADN-ului este compromisă, din ce în ce mai multe mutații sunt create ... mai multe părți sunt șterse sau modificate. Acest lucru se întâmplă în fiecare celulă. Bucăți mari de ADN sunt decupate și rearanjate. ” Neregularitățile apar nu numai în secvența ADN, ci și în markerii epigenetici din jur.

Întrebarea de 1 milion de dolari este dacă acești markeri sunt amprente de boală și îmbătrânire sau cauzele boala și îmbătrânirea - și în cele din urmă moartea. Și dacă acesta din urmă ar fi cazul, este posibil ca rearanjarea sau îndepărtarea markerilor epigenetici să prevină sau să inverseze orice etapă a îmbătrânirii sau a bolilor conexe?

Răspunsul la această întrebare este complicat de faptul că în prezent știm relativ puțin despre procesul prin care markerii epigenetici sunt aplicați ADN-ului și de ce se întâmplă acest lucru. Horvath vede markerii de metilare ca cadranul unui ceas și nu ca structura din spatele ceasului care face ca ceasul să bifeze. Gena WRN este utilizată pentru creșterea treptelor de viteză și alți cercetători au găsit deja alte elemente similare.

Japonia Sinja Jamanaka a publicat două studii în 2006 și 2007 care au arătat că patru gene specifice, introduse extern - așa-numitele Factorii Jamanaka - pot fi folosiți pentru „reprogramarea” oricăror celule somatice deja diferențiate, adică pentru a le readuce în starea pluripotentă antică. Astfel, potențial oricare dintre celulele noastre somatice poate fi folosită pentru a produce celule stem asemănătoare celulelor embrionare, din care orice celule somatice pot fi apoi regenerate. Această metodă, care a câștigat, de asemenea, Premiul Nobel pentru Jamanaka, a fost, de asemenea, o trambulină pentru cercetarea celulelor stem. Totuși, ceea ce a făcut ca toate acestea să fie și mai interesante este că metoda a restabilit vârsta epigenetică a celulelor la o stare prenatală (prenatală), ștergând astfel și markerii epigenetici.

Experimentele lui Jamanaka au fost repetate și la șoareci cu un sindrom numit Hutchinson-Gilford progeria (anxietate din copilărie) cu simptome similare cu sindromul Werner. (Sindromul Werner este, de asemenea, menționat în limbajul tehnic ca uneori progeria adultă.) Extraordinar, șoarecii păreau să-și recapete tinerețea pentru o perioadă scurtă de timp, dar au murit în câteva zile. Acest lucru se datorează faptului că reprogramarea celulelor a dus la cancer și disfuncție celulară.

Apoi, în 2016, oamenii de știință de la Institutul Salk din California au dezvoltat o tehnică care a permis reprogramarea să aibă loc doar parțial în celulele șoarecilor cu progeria. În acest scop, factorii Jamanaka au fost exprimați la doze mai mici și pentru mai puțin timp. La acești șoareci, îmbătrânirea prematură a încetinit. În plus, nu numai că au apărut mai sănătoși și mai vibranți decât acei șoareci progeria care nu au primit tratament, dar au găsit mai puțini markeri epigenetici în celulele lor. Șoarecii tratați au trăit cu 30% mai mult decât omologii lor netratați. Când cercetătorii au efectuat același experiment pe șoareci care îmbătrânesc într-un ritm normal, pancreasul și mușchii lor au prezentat întinerire.

Într-o altă serie de experimente, același grup încearcă să aplice tehnologii de inginerie a genomului la șoareci care duc la introducerea sau retragerea țintită a markerilor epigenetici prin observarea a ceea ce se întâmplă. De asemenea, ei încearcă să modifice semnele epigenetice ale histonelor pentru a înțelege modul în care aceasta afectează activitatea genelor. Unele dintre aceste tehnici s-au dovedit a fi eficiente în inversarea diabetului, a insuficienței renale și a atrofiei musculare la șoareci. Grupul lucrează în prezent la experimente similare pentru ameliorarea simptomelor artritei și bolii Parkinson, deocamdată doar la rozătoare.

Întrebarea cheie nu s-a schimbat: dispariția markerilor epigenetici este legată de inversarea dezvoltării celulare - și deci de îmbătrânire celulară - sau este doar un efect secundar independent? Cercetătorii continuă să încerce să descopere schimbările în markerii epigenetici asociați cu îmbătrânirea și modul în care factorii Jamanaka pot inversa condițiile legate de vârstă.

Potrivit lui Horvath, din punct de vedere epigenetic, există în mod clar puncte comune în procesul de îmbătrânire între diferite părți ale corpului. Îmbătrânirea epigenetică a creierului are loc în mod similar cu cea a ficatului sau a rinichilor, probabil datorită similitudinii modelelor de metilare. "Dacă ne uităm la acești markeri", spune Horvath, "procesul de îmbătrânire este destul de simplu, deoarece este, de asemenea, ușor de reprodus în diferite organe".

Există un mare entuziasm și efervescență în acest moment cu privire la resetarea și reprogramarea ceasului epigenetic, iar Horvath vede, de asemenea, un mare potențial în el, dar, în cuvintele sale, „este ca și cum goana după aur a izbucnit din nou și toată lumea a o lopată în mână ”.

Jamie Hackett, un om roman la Laboratorul European de Biologie Moleculară, explică căldura din jurul subiectului spunând că mulți spun că putem avea șansa de a ne influența genele, ceea ce contravine noțiunii fataliste că suntem egali cu ceea ce ni s-a dat și nu au nimic de-a face cu asta.

Între timp, Nagasima își scoate adidașii cu toc înalt, care sunt bine căptușiți cu branțuri în camera ei de spital Chibai, făcând mersul mai suportabil pentru ea.

Îmi povestește despre prietena lui anterioară, cu care doreau să se căsătorească. Ea a acceptat cu simpatie știrile despre diagnostic și chiar a efectuat un test genetic pentru a se asigura că copiii lor nu vor moșteni starea Nagasima. Dar când părinții fetei au devenit conștienți de boala lui Nagasima, aceștia și-au exprimat nemulțumirea și relația s-a prăbușit.

Are o nouă prietenă acum. Ea dorește ca aceștia să fie de acord o dată, dar pentru aceasta, Nagashima trebuie să-și adune curajul pentru a cere consimțământul părinților ei.

Un bandaj alb care îi acoperă picioarele și gleznele umflate iese din sub șosetele maro ale lui Nagasima. În timpul pansamentului, pielea ta este plină de răni, ulcere cauzate de boala sa. „Itai”, adică dureros, spune el. Dar apoi cu un zâmbet adaugă „Gambatte” - „Eu mă descurc”.

(Articolul a fost publicat inițial pe site-ul Wellcome Trust MosaicScience sub licența Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0). Ilustrații de Moonassi. Tradus de King Gregó, editat de Máté Varga.)

Această lucrare este licențiată sub o licență Creative Commons Recunoaștere-Distribuire în condiții identice 3.0 Unported. 4.0 Poate fi utilizat în conformitate cu termenii licenței internaționale.