Predicția riscului de cancer pulmonar: un instrument pentru depistarea precoce

Programul de cercetare a cancerului pulmonar Roy Castle, Centrul de cercetare a cancerului la Universitatea din Liverpool, Liverpool, Regatul Unit

Cancer Research UK Centre for Epidemiology, Mathematics and Statistics, Wolfson Institute of Preventive Medicine, Londra, Marea Britanie

Programul de cercetare a cancerului pulmonar Roy Castle, Centrul de cercetare a cancerului Universitatea din Liverpool, Liverpool, Regatul Unit

Programul de cercetare a cancerului pulmonar Roy Castle, Centrul de cercetare a cancerului de la Universitatea din Liverpool, Liverpool, Regatul Unit

Programul de cercetare a cancerului pulmonar Roy Castle, Universitatea din Liverpool Centrul de cercetare a cancerului, 200 London Road, Liverpool, L3 9TA, Marea Britanie Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Programul de cercetare a cancerului pulmonar Roy Castle, Centrul de cercetare a cancerului de la Universitatea din Liverpool, Liverpool, Regatul Unit

Cancer Research UK Centre for Epidemiology, Mathematics and Statistics, Wolfson Institute of Preventive Medicine, Londra, Marea Britanie

Programul de cercetare a cancerului pulmonar Roy Castle, Centrul de cercetare a cancerului de la Universitatea din Liverpool, Liverpool, Regatul Unit

Abstract

Cancerul pulmonar are cea mai mare rată la nivel mondial de mortalitate prin cancer, depășind rata combinată a următoarelor trei cauze principale de deces cauzate de cancer: colon, sân și prostată. 1 Mai mult de 40% din toți pacienții cu cancer pulmonar prezintă boală metastazată la diagnostic. 2 În aceste stadii tumorale avansate clinic, supraviețuirea pe termen lung este rar realizată cu agenții citotoxici convenționali. În al treilea rând, există o rată ridicată a mortalității, cu supraviețuire la 5 ani, variind de la 6% în Marea Britanie 4 la 15% în Statele Unite. 5 În schimb, supraviețuirea la 5 ani a cancerului pulmonar în stadiul I este de aproximativ 70%, sugerând astfel că dacă diagnosticul ar fi pus într-un stadiu mai timpuriu, rezultatul la acești indivizi ar putea fi îmbunătățit considerabil. 6 În prezent, imagistica tomografică computerizată (CT) în spirală pare a fi cea mai bună modalitate clinică pentru identificarea cancerului pulmonar foarte precoce. 7 Nu este clar în prezent dacă mortalitatea prin cancer pulmonar poate fi redusă prin screening-ul CT, deși sunt în curs mai multe studii în SUA și Europa pentru a aborda această întrebare.

Persoanele cu risc crescut de a dezvolta cancer pulmonar sunt candidați naturali pentru intervenții de detectare precoce, cum ar fi screening-ul CT. Ca rezultat, a existat un interes crescând în dezvoltarea metodelor de predicție individuală a riscului pentru cancerul pulmonar. Într-adevăr, Institutul Național al Cancerului a identificat predicția riscurilor ca fiind o zonă cu oportunități extraordinare. 8 Predicția riscului nu este nouă în domeniul medicinii, iar numărul modelelor a crescut constant de la publicarea primului model de predicție a riscului pentru bolile coronariene în 1976. 9 La sfârșitul anilor 1980, anchetatorii au început să publice modele care preziceau probabilitatea ca O persoană ar dezvolta cancer de sân pe o perioadă de timp definită. 10 În ultimii ani, modelele publicate de predicție a riscului de cancer au inclus îmbunătățiri ale modelelor mai vechi de risc de cancer de sân care estimează riscul de sân, 10, 11, 12, 13, 14, 15 colorectal, 16, 17, 18 melanom, 19, 20 pulmonar, 21 ovarian, 22 prostate 23, 24 și alte tipuri de cancer. 25 Multe dintre noile modele combină factorii de risc clinic și epidemiologic cu noi date biologice și genetice pentru a evalua mai exact riscul de cancer. 26

Factori de predicție a riscului cancerului pulmonar de mediu și genetic

În afară de fumatul de țigări, acum au fost identificați și alți factori de risc pentru cancerul pulmonar în medii profesionale. Douăzeci și nouă de substanțe chimice, grupuri de substanțe chimice sau amestecuri care sunt utilizate în medii industriale sau agricole au fost clasificate în seria IARC Monograph ca fiind cancerigeni umani stabiliți (Grupa 1), dintre care 12 își exercită influența asupra plămânilor. 35 Azbestul este un cancerigen profesional bine stabilit; dovezile epidemiologice datând din anii 1950. 36 Fumatul de țigări potențează efectul multor dintre cancerigenii profesioniști pulmonari cunoscuți. 37

S-au acumulat date substanțiale în ultimii ani, sugerând că inflamația joacă un rol crucial în dezvoltarea cancerului pulmonar și a altor tipuri de cancer. 38 Mai multe studii au raportat că afecțiunile pulmonare anterioare, cum ar fi astmul bronșic, bronșita cronică, emfizemul, pneumonia, tuberculoza, febra fânului și funcția pulmonară afectată pot modifica riscul de cancer pulmonar. 40, 41 Studiile prospective au raportat, de asemenea, că persoanele cu dovezi ale unei boli pulmonare obstructive la momentul inițial sau cu o rată mai mare de scădere a funcției pulmonare în timpul urmăririi, au avut un risc crescut de a dezvolta cancer pulmonar. 41, 42, 43, 44, 45

Zeci de studii au raportat că factorii dietetici pot juca, de asemenea, un rol în etiologia cancerului pulmonar. Cercetările anterioare privind aportul de legume, fructe și alte produse vegetale au evoluat către noi linii de cercetare, cum ar fi studiile fitochimice, cum ar fi flavonoidele și izotiocianatele. 46 Dovezile sugerează că genele care controlează metabolismul cancerigenilor și starea antioxidantă sau nutrițională sunt asociate cu riscul de cancer pulmonar, posibil prin capacitatea lor de a modula deteriorarea ADN-ului de către agenții cancerigeni. Până în prezent, însă, aceste proprietăți teoretice ale nutriției nu au reușit să se traducă în efecte detectabile. 47

Modele de predicție a riscului de cancer pulmonar

Modelul factorului de studiu Peto 53 Bach 21 Prindiville 54 Cassidy 55

Metoda de estimare	Riscul relativ și cumulativ	Risc absolut	Riscul relativ și cumulativ	Risc relativ
Caracteristicile populației de studiu	Studiu 1950: 1.465 cazuri, 1.465 controale spitalicești Studiu 1990: 982 cazuri, 3.185 controale populaționale și spitalicești. Vârsta 21 a dezvoltat un model de risc de cancer pulmonar bazat pe vârsta unei persoane, sexul și istoricul fumatului. Date de la 18.172 fumători actuali sau foști, inclusiv o proporție de bărbați expuși la azbest (n = 4.060), au fost utilizate pentru a dezvolta două modele de 1 an pentru a determina riscul absolut de cancer pulmonar pentru o persoană în decurs de 10 ani. Primul model a prezis probabilitatea de a fi diagnosticat cu cancer pulmonar și al doilea a prezis probabilitatea ca o persoană să moară fără a fi fost diagnosticată cu cancer pulmonar (risc concurent). Riscul de cancer pulmonar de 10 ani a fost estimat prin rotirea celor două modele de 1 an de 10 ori. Regresia Cox a fost utilizată pentru a estima relațiile multivariate dintre factorii de risc și rezultate. Pentru modelul de predicție a riscurilor, principalii factori care determină probabilitatea ca un individ să fie diagnosticat cu cancer pulmonar, a inclus durata fumatului, numărul mediu de țigări fumate pe zi, durata abstinenței și vârsta. Acești factori au reprezentat riscul de 10 ani al unei persoane de a dezvolta cancer pulmonar, care a variat în studiul lor de la 1 la 16%. Într-un studiu recent de validare a 6.239 fumători din Studiul de prevenire a cancerului alfa-tocoferol, beta-caroten, Cronin și colab. 57 au constatat că modelul Bach a fost ușor subestimat riscul de cancer pulmonar observat pe parcursul a 10 ani (așteptat/observat = 0,89, IC 95% = 0,80-0,99). Indicii de concordanță specifici vârstei pentru previziunile de 10 ani au variat de la 0,57-0,77, concordanța cea mai mare și cea mai mică fiind observată pentru 50-54 (IC 95% = 0,70-0,84) și 65-69 (IC 95% = 0, 49- 0,67) grupe de vârstă, respectiv. Cu toate acestea, partea de risc concurentă a modelului a subestimat semnificativ riscul de mortalitate prin cancer non-pulmonar pe parcursul a 10 ani (așteptat/observat = 0,61, IC 95% = 0,57-0,64). Deși modelul lui Bach și al colegilor săi a adus o contribuție importantă la predicția riscului de cancer pulmonar, trebuie remarcat faptul că modelul lor a fost dezvoltat pentru a fi utilizat în cadrul populațiilor deja cunoscute a fi cu risc ridicat și, ca atare, este predictiv doar pentru indivizi între 50 și 75 de ani, care au fumat 10-60 țigări pe zi timp de 25-55 de ani. Rezultatele sunt acum exacte pentru fumătorii actuali și pentru fumătorii care au renunțat la mai puțin de 20 de ani înainte de a-și estima riscul. Acești factori limitativi, necesari pentru aplicarea modelelor, ilustrează cât de dificilă este cuantificarea cu precizie a riscului.

Proiectul Liverpool Lung

Deși factorii de risc epidemiologic sunt ușor disponibili, aceștia au adesea o putere discriminatorie relativ redusă pentru a prezice acei indivizi care au și nu au cancer. Factorii de risc sunt de obicei teste de screening slabe pentru multe boli cronice, fie pentru că au o prevalență ridicată și, în consecință, o specificitate scăzută, fie pentru că majoritatea cazurilor apar la indivizi fără factori de risc stabiliți. Cu toate acestea, acestea pot fi utilizate pentru a identifica o populație al cărei risc este prea scăzut pentru ca screening-ul să fie util, ca în cazul femeilor sub 40 de ani și screening-ul cancerului de sân. Pentru cancerul pulmonar, principalul factor de risc, fumatul, prezice majoritatea cazurilor, dar există încă loc de îmbunătățire a modelării riscului folosind fumatul singur. În plus, expunerea redusă și multiplă, în combinație cu factori dietetici și genetici, face dificilă separarea efectelor cancerigenilor, co-carcinogenilor sau promotorilor individuali în populație. Progresele în genetică au făcut fezabile studii care includ informații despre expunere și genotip și reprezintă următorul pas logic în rafinarea predicției cancerului pulmonar la nivel individual.

Alte perspective ale modelării riscului de cancer pulmonar

O mare parte a epidemiologiei cancerului pulmonar se explică prin factori de risc cunoscuți și, prin urmare, modelele anterioare de predicție a riscului cancerului pulmonar au avut tendința de a se concentra asupra fumatului și a vârstei. Cu toate acestea, există un potențial real de îmbunătățire a previziunilor prin încorporarea unor factori de risc suplimentari. Apariția epidemiologiei moleculare a extins armeria de evaluare a riscului de cancer pentru a permite o predicție sporită a riscului interindividual, prin încorporarea de cunoștințe despre medierea factorilor genetici. 63

Medicina trece rapid la recomandările bazate pe terapia preventivă pe riscul absolut de boală al unei persoane. 15 Căile cauzale către cancer sunt complexe și, în cea mai mare parte, rămân slab definite. Mai mult, deoarece majoritatea tipurilor de cancer sunt rare și au perioade latente lungi, există date prospective solide cu ajutorul cărora se calculează riscul absolut de cancer pentru subgrupurile populației. 20 Predicția riscului cardiovascular este dezvoltată în continuare decât predicția riscului de cancer. Studiul Framingham a utilizat mai mulți factori de risc ușor disponibili, inclusiv tensiunea arterială, lipidele serice, vârsta, sexul, starea fumatului și starea diabetului, și a dezvoltat mai multe modele pentru diferite populații de risc și rezultate. Modelele Framingham pot fi utilizate de medici și pacienții acestora pentru a lua decizii cu privire la modificările stilului de viață sau la intervențiile farmacologice care pot reduce riscul bolilor coronariene și pentru a evalua modificările riscului în timp. 64

Estimările de risc dintr-un model statistic pot ajuta la identificarea și consilierea persoanelor cu risc crescut de cancer pulmonar, creșterea gradului de conștientizare a riscului unei persoane, ceea ce ar putea duce la comportamente de minimizare a riscului. Alternativ, predicția modelului poate fi utilă pentru a defini o populație cu risc ridicat pentru a o include în studiile de prevenire sau pentru a viza eforturile de screening și prevenire. Predicția precisă a riscurilor individuale este deosebit de importantă în acest context. Detectarea timpurie a cancerului pulmonar utilizând imagistica CT spirală este o perspectivă interesantă, dar nu este lipsită de costurile sale pentru individ. Acestea includ identificarea leziunilor, care în cele din urmă se dovedesc benigne, posibil numai după proceduri invazive inutile. 7 În mod similar, viitoarele strategii de chemoprevenție pot atrage toxicități sau alte efecte secundare adverse. Specificitatea ridicată (rate false - pozitive scăzute) este o prioritate foarte mare în acest sens, deoarece chiar și o mică rată fals pozitivă se traduce printr-un număr mare de persoane supuse unor proceduri de diagnosticare costisitoare și stres psihologic inutile. 65 că este foarte important să se prevadă cu precizie riscul pentru a identifica o populație cu un risc suficient ca raportul prejudiciu/beneficiu să fie în favoarea măsurii de prevenire primară sau secundară.

Sensibilitatea și specificitatea pentru modelele de risc existente sunt mai puțin decât optime. De exemplu, modelul Gail pentru cancerul de sân sa dovedit a fi bine calibrat la nivel de populație prin faptul că prezice în mod fiabil câte femei dintr-un subgrup de populație vor dezvolta boala. 66 Cu toate acestea, pentru femeile individuale, modelul pare să aibă o acuratețe discriminatorie limitată și identifică corect doar o proporție modestă de femei care continuă să dezvolte cancer de sân. În plus față de sensibilitate, este necesară și o specificitate ridicată, de exemplu, pentru a evita testarea genetică a femeilor care sunt mai puțin susceptibile de a fi purtătoare de mutație. Majoritatea modelelor de predicție a riscului pentru cancerul de sân presupun că este o boală omogenă, chiar dacă se acumulează dovezi că factorii de risc pentru cancerul de sân pot varia în funcție de starea receptorului de estrogen și a receptorilor de progesteron și, eventual, de tipul histologic sau gradul. 67 Având în vedere complexitatea bolii, este probabil ca modelele de cancer pulmonar să pună probleme similare și, prin urmare, evaluarea subtipurilor histologice poate îmbunătăți, de asemenea, puterea discriminatorie a modelelor de predicție a riscului de cancer pulmonar.

Testul final al aplicației unui model este dacă prezice cu precizie riscul într-un set de date independent. În același sens, o bună măsură a preciziei predictive pentru compararea a două modele ar fi bunătatea potrivirii fiecărui model pe același set de date de validare (cu condiția ca niciun model să nu fi fost dezvoltat efectiv pe acel set de date). Acesta este un principiu solid și pare simplu, dar este complicat de faptul că nu toate modelele au fost derivate pentru a fi utilizate pe aceleași populații. De exemplu, Peto și colab. 53 au intenționat ca modelul lor să determine riscul de cancer pulmonar în populația generală, în timp ce Bach și colab. 21 concepute special pentru modelul lor pentru utilizare numai la populațiile cu risc ridicat. Astfel, o comparație directă a celor două nu este simplă. Nu s-ar putea folosi ambele la datele de validare dintr-un eșantion general de populație. Dacă ambele s-ar aplica unei populații cu risc ridicat, modelul Bach ar putea merge mai bine, dar asta nu înseamnă că modelul Peto nu este potrivit pentru utilizarea pe grupuri cu risc mai mare. Validarea modelelor viitoare va trebui, prin urmare, să fie efectuată în eșantioane de populație mare, cu diverse medii de vârstă, etnie și factori de risc.

Între timp, riscul ridicat relativ și atribuibil din fumat implică faptul că o strategie de prevenire a populației de reducere a prevalenței factorilor de risc în întreaga populație va aduce beneficii maxime. 26 În timp ce factorii de risc pentru cancerul pulmonar ar trebui să ne ghideze în identificarea populației țintă, criteriile de selecție ar trebui să fie evaluate în continuare în mod regulat. De exemplu, prevalența fumatului în rândul adulților din Marea Britanie a scăzut de la 44% în 1974 la 25% în 2002. 73 A existat o scădere corespunzătoare a ratei de deces la bărbați prin cancer pulmonar. Reduceri suplimentare ale ratelor de incidență a cancerului pulmonar în rândul bărbaților și incidența crescândă în rândul femeilor pot modifica modelul de risc. Mai mult, povara globală a cancerului pulmonar va suferi schimbări drastice de la cele dezvoltate la cele în curs de dezvoltare în viitor. 46 Modelele de simulare bazate pe populație ar putea ajuta la evaluarea impactului schimbărilor în timp în factorii de risc, modelele de screening și chimioprevenție și rentabilitatea intervențiilor. 74

Modelele de predicție a riscurilor sunt la fel de exacte ca și datele pe care se bazează.

Pentru o predicție de risc individuală utilă pentru cancerul pulmonar, este de dorit să se caute factori de predicție pe lângă fumat și vârstă.

Un model bun de predicție a riscului va fi unul care poate identifica o mică minoritate a populației în care vor apărea majoritatea cazurilor.

Un astfel de model este necesar pentru a identifica pe cei pentru care echilibrul prejudicii/beneficii al măsurilor de prevenire sau de detectare precoce va fi favorabil.

Expunerile profesionale, tulburările respiratorii anterioare și antecedentele familiale sunt probabil candidați epidemiologici pentru îmbunătățirea modelelor actuale.

Pe măsură ce fumatul și expunerea profesională la agenți cancerigeni (de exemplu azbest) scad, în special în țările dezvoltate, predictorii de risc la persoanele neexpuse vor avea o importanță proporțională mai mare.

Marcatorii moleculari, genetici și alți markeri biologici ar putea aduce îmbunătățiri importante în predicția riscului.

Validarea modelelor de risc va fi esențială, atât pentru evaluarea inițială cât și continuă a utilității acestora.