Relația complexă dintre obezitate și cancer la ficat

Relația cauzală dintre carcinomul hepatocelular și obezitate este remarcabil de puternică. Obezitatea duce foarte des la dezvoltarea ficatului gras nealcoolic, care este unul dintre cei mai puternici factori de risc pentru carcinomul hepatocelular. Incidența ficatului gras nealcoolic crește semnificativ, astfel încât rolul său în dezvoltarea carcinomului hepatocelular va deveni încet mai important decât cel al virusurilor hepatitice.

Poate că una dintre cele mai puternice selecții evolutive din istoria omenirii a fost foametea. Cu toate acestea, acest lucru sa schimbat semnificativ în ultima jumătate de secol, o mare parte a lumii fiind caracterizată de o dietă bogată în calorii, bogată în calorii și un stil de viață sedentar. Compoziția dietei s-a schimbat semnificativ atât în calitate, cât și în cantitate, dar în jumătate de secol corpul uman nu a putut să se adapteze, rezultând o creștere explozivă a incidenței obezității și a diabetului zaharat în ultimele decenii (1). Până la începutul secolului 21, două treimi din populația adultă din Statele Unite este supraponderală sau obeză, cu aproximativ 300 de milioane de persoane obeze în lume. În consecință, incidența diabetului zaharat de tip 2 (T2DM) a crescut odată cu obezitatea (2).

Din anii 1970, o serie de studii epidemiologice au arătat - este acum clar - că obezitatea contribuie semnificativ la dezvoltarea multor tipuri de cancer, în special gastro-intestinale, inclusiv tumori hepatice și pancreatice, și la creșterea mortalității prin cancer. În Statele Unite, aproximativ 15-20% din totalul deceselor provocate de cancer se datorează obezității (2). Carcinomul hepatocelular primar (HCC) este al cincilea cel mai frecvent cancer la nivel global și, în majoritatea cazurilor, duce la deces în decurs de un an. 70-85% din toate tumorile hepatice sunt HCC și apar mai ales în bolile hepatice cronice cauzate de viruși (VHB, VHC) și alcool. În ultimii treizeci de ani, incidența HCC în Statele Unite și în alte țări a crescut de la 1,4 la 4,9, de aproximativ trei ori la 100.000 de populații, în timp ce supraviețuirea pe cinci ani a rămas sub 12% (3). Creșterea se datorează în principal infecției persistente cu VHC, dar aproximativ o treime (în care nu se pot detecta istoric nici alcoolic, nici viral) este atribuită bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD) în mai multe studii clinice.

Incidența bolii hepatice grase nealcoolice

Numele NAFLD acoperă întregul spectru al unei boli hepatice progresive, aprox. a fost descrisă pentru prima dată de către gastroenterologi în urmă cu douăzeci de ani. Spectrul bolii progresive include, în ordinea severității: steatoză simplă, steatohepatită nealcoolică (NASH, caracteristici histologice: steatoză, necroinflammatie și/sau fibroză) și, în final, ciroză. NAFLD este strâns legat de sindromul metabolic și poate afecta o treime din populație, în timp ce NASH poate fi diagnosticat la 5-7% din populație. Incidența NAFLD este semnificativ mai mare la obezitate și diabet (4). Studiile epidemiologice arată că 94% dintre persoanele obeze au un anumit spectru de NAFLD, dintre care aproximativ un sfert este NASH. NAFLD este prezent la aproximativ 40-70% dintre pacienții cu T2DM.

Numeroase studii epidemiologice au demonstrat că obezitatea contribuie la dezvoltarea HCC. Studiile efectuate la adulți din Statele Unite au constatat că obezitatea este de 4,5 ori mai probabil să moară de HCC decât greutatea normală (5). La pacienții cu VHB sau VHC, dacă sunt obezi și au diabet, riscul de a dezvolta HCC este crescut de 100 de ori comparativ cu purtătorii virali ne-obezi. T2DM pare a fi un factor de risc independent și crește riscul de HCC de aproximativ 2-3 ori.

Din studii epidemiologice se estimează că 20-40% din cazurile de HCC apar la persoanele cu ciroză criptogenă. Acestea sunt în majoritate cazuri de ciroză pe podeaua NASH ars, care nu mai prezintă modificările caracteristice NASH la examenul histologic. Cu toate acestea, o creștere semnificativă a incidenței HCC a fost observată și la pacienții cu NASH non-cirotică.

Mecanisme de dezvoltare a cancerului de ficat în solul NAFLD

Mecanismul formării HCC în solul cirozei de lungă durată poate fi urmărit înapoi la creșterea și proliferarea celulară cu moartea celulară și regenerarea celulară, care este un proces favorabil pentru tumorigeneză.

Mecanismele formării HCC în solurile NAFLD obeze, mai ales dacă ciroză nu s-a dezvoltat încă, sunt mai puțin cunoscute. Rezistența la insulină datorată obezității și steatozei hepatice contribuie împreună la carcinogeneza ficatului: inflamație cronică cauzată de țesutul adipos, modificări hormonale, stres oxidativ și lipotoxicitate, prin hiperinsulinemie stimulând axa IGF-1. Alte mecanisme clinice precum dieta, microbiomul intestinal și factorii genetici joacă, de asemenea, un rol important. Obezitatea și rezistența la insulină asociate se caracterizează prin inflamație cronică ușoară cu secreție semnificativă de citokine proinflamatorii. Creșterea IL-6 și TNF-alfa în ficat poate duce la HCC prin activarea inflamației și a factorului de transcripție oncogen STAT3 (6).

Țesutul adipos în sine nu este doar un depozit, ci și un organ endocrin. Nivelurile ridicate de leptină și nivelurile scăzute de adiponectină sunt caracteristice obezității și ambele joacă un rol în progresia NAFLD și a carcinogenezei, promovând rezistența la insulină, dezvoltarea steatozei și fibrozei în ficat. Leptina activează calea Akt/mTOR în celulele hepatice, care este atât de importantă pentru creșterea, proliferarea și supraviețuirea celulelor. Hiperinsulinemia indusă de obezitate stimulează proliferarea celulară în ficat prin axa IGF-1 (7).

O dietă bogată în grăsimi singură poate crește expresia IL-6 și TNF-alfa în ficat. Acumularea lipidelor intracelulare tulpină capacitatea reticulului endoplasmatic de a integra procesele metabolice intracelulare. Disfuncția reticulului endoplasmatic are ca rezultat o creștere a cantității de radicali oxigen reactivi, care provoacă stres oxidativ și activarea căilor de semnalizare inflamatorie (NF-kB, JNK etc.) (8). Stresul oxidativ provoacă deteriorarea ADN-ului și duce la instabilitate genomică. O dietă bogată în carbohidrați stimulează lipogeneza ficatului de novo. Lipogeneza hepatică de novo este semnificativ crescută la obezi și, în cazul NAFLD, conduce aproape exclusiv la formarea acizilor grași saturați, care provoacă leziuni lipotoxice celulelor hepatice (9). Fructoza (care se găsește și în cantități mari în băuturile răcoritoare) joacă un rol cheie în formarea HCC. Îmbunătățește leziunile lipotoxice ale celulelor hepatice în mai multe etape, dar modifică și compoziția microbiotică intestinală. Obezitatea este însoțită și de modificări ale microbiotei intestinale, care crește permeabilitatea peretelui intestinal, ajută bacteriile dăunătoare să pătrundă în ficat și măresc procesele inflamatorii.

rezumat

Obezitatea promovează dezvoltarea și menținerea inflamației cronice la nivelul ficatului și contribuie la crearea unui mediu propice proliferării hepatocitelor și transformării maligne. Creșterea semnificativă combinată a incidenței obezității, NAFLD și HCC reprezintă o provocare gravă pentru sănătate. Un număr semnificativ de HCC în solul NAFLD apar înainte de apariția cirozei, în special la pacienții cu un număr de factori de risc metabolici. Diagnosticul tardiv și comorbiditățile limitează semnificativ opțiunile terapeutice. Deși pierderea în greutate și activitatea fizică crescută îmbunătățesc complicațiile obezității, efectul lor asupra dezvoltării și progresiei HCC nu este încă cunoscut (1). Înțelegerea mecanismelor moleculare implicate în dezvoltarea obezității, NAFLD, HCC va duce fără îndoială la noi abordări terapeutice. Până în prezent, singura metodă eficientă este prevenirea: prevenirea obezității și răspândirea epidemică a NAFLD prin programe extinse de conștientizare și educare a stilului de viață.

Literatură

1. Saran U, Humar B, Kolly P, Dufour JF. Carcinom hepatocelular și stiluri de viață. J Hepatol 2016; 64 (1): 203-14. doi: 10.1016/j.jhep.2015.08.028. Epub 2015 1 sept.
2. Calle EE, Kaaks R. Supraponderalitatea, obezitatea și cancerul: dovezi epidemiologice și mecanisme propuse. Nat Rev Cancer 2004; 4: 579-91.
3. El-Serag HB. Carcinom hepatocelular. N Engl J Med 2011; 365: 1118-27.
4. Marengo A, Rosso C, Bugianesi E. Cancer de ficat: conexiuni cu obezitate, ficat gras și ciroză. Annu Rev Med 2016; 67: 103-17. doi: 10.1146/annurev-med-090514-013832. Epub 2015 14 octombrie.
5. Dyson J, Jaques B, Chattopadyhay D, Lochan R și colab. Cancerul hepatocelular: Impactul obezității, al diabetului de tip 2 și al unei echipe multidisciplinare. J Hepatol 2014; 60 (1): 110-7. doi: 10.1016/j.jhep.2013.08.011. Epub 2013 23 aug.
6. Park EJ, Lee JH, Yu GY, He G și colab. Obezitatea dietetică și genetică promovează inflamația hepatică și tumorigeneză prin îmbunătățirea expresiei IL-6 și TNF. Celula 2010; 140 (2): 197-208. doi: 10.1016/j.cell.2009.12.052.
7. Sun B, Karin M. Obezitatea, inflamația și cancerul hepatic. Jurnalul de Hepatologie. 2012; 56: 704-13.
8. Toffanin S, Friedman SL, Llovet JM. Obezitatea, semnalizarea inflamatorie și carcinomul hepatocelular - o legătură extinsă. Cancer Cell 2010; 17: 115-7.
9. Zámbó V, Simon-Szabó L, Szelényi P, Kereszturi E, și colab. Lipotoxicitate în ficat. World J Hepatol. 2013; 5 (10): 550-7. doi: 10.4254/wjh.v5.i10.550

ER: reticul endoplasmatic, ROS: specii reactive de oxigen, NAFLD: ficat gras nealcoolic, IL: interleukină, TNF: factor de necroză tumorală, NF-kappaB: factor nuclear kappa-B, HCC: carcinom hepatocelular

Dr. Dank Magdolna, Universitatea Semmelweis, Departamentul I de Medicină Internă, Departamentul de Oncologie
articole ale autorului