Sinteza și caracterizarea triskeliilor moleculari pe bază de ciclohexan

Sinteza și caracterizarea triskeliilor moleculari pe bază de ciclohexan Teză de doctorat dr. eumajer Gábor Semmelweis University Doctoral School of Pharmaceutical Sciences Supervizor: Dr. Béla oszál, DSc, profesor Recenzori oficiali: Dr. Gábor Dibó, dr., conferențiar universitar Dr. Péter Tétényi, dr., profesor asistent Președintele comisiei de examinare: Dr. membri ai comisia de examinare: dr. dr. Huba, prof. dr. dr. Gábor Krajsovszky, conf. dr. dr. Pál Perjési, dr., profesor Budapesta 2015

5.2.3. Prepararea amidelor acide C3. 88 5.3. Prepararea derivaților triazolici. 91 5.3.1. Cataliza cuprului (I). 91 5.3.2. Cataliza Ruteniu (II). 98 6. Discuție. 102 6.1. Derivați de aminoacizi. 102 6.1.1. Schimbări de timp ale spectrelor de protoni și duplicarea semnalelor. 102 6.1.2. Proprietăți de protonație. 104 6.1.3. examinarea legăturii ickel (ii) prin spectroscopie MR. 106 6.2. Investigarea capacității de legare a cuprului (i) a produselor finale triazol C3. 108 7. Concluzii. 113 8. Rezumat. 115 9. Rezumat. 116 10. Referințe. 117 11. Lista publicațiilor proprii. 126 12. Mulțumiri. 127 3

1. Lista abrevierilor AAC: azid-alchin cicloadiție AgAAC: argint (i) catalizat azid-alchin cicloadiți Bn: grupa benzii Boc sau BC: gruparea terț-butoxicarbonil (protejantă) BuLi: butilitiu Cbz sau CBZ sau Z: benziloxicarbonil- ( grupa carboxibenzil) (protejantă) Cbz: clorură de benziloxicarbonil (cloroformiat de benzii) CD: ciclooctadienă Cp *: pentametilciclopentadienil Cp: ciclopentadienil CuAAC: cupru (i) -ciclizat azid-alchin cicloadiție DCC:, - diceaclorimidă diizopropiletilamină DMAP: 4- (dimetilamino) piridină DMF: - dimetilformamidă DMS: dimetil sulfoxid echivalent: echivalent Et3: trietilamină Fp.: punctul de fierbere HRMS: spectrometrie de masă de înaltă rezoluție LAH: hidrură de litiu aluminiu, LiAlH4 MeC: acetonitril MeH: meteton grupa mesil (metansulfonil) (de ex. Ms: clorură de mesil) MS: spectrometrie de masă BD: norbornadienă M: -metilmorfolină - oxid MR: rezonanță nucleară magnetică p.: punctul de topire 4

Pd/C: paladiu pe cărbune activ (catalizator, 5% sau 10% Pd) Ph3P: trifenilfosfan (denumire IUPAC), trifenilfosfină t. amină TFA: acid trifluoroacetic, CF3CH THF: tetrahidrofuran TMP: 2,2,6,6-tetrametilpiperidină Ts: grupare tosil (p-toluenesulfonil) (de ex. Ts: clorură de tosil) TTTA: tris (terț-butil -1h-1,2, 3-triazolil) metil)) amină TLC: cromatografie în strat subțire 5

Unele structuri tipice ale materialelor enumerate sunt prezentate în figurile 1 și 2. IR 2 R 2 IIR 1 IR 1 R 2 IIR 2 R 2 IIHR 2 IHIR 2 R 1 IR 2 IIR 2 2 R 2 IIR 2 HI 3 IR 2 ISSSS Ph Ph SSHSSSS 4 SS Ph Ph H 5 H Ph Ph FF Me HHHHHH Me FFFFFFFFFFFFFHHFFHHFFFFH FHFFFFFFFFFF Me FF 6 7 Figura 2. Compuși simetrici C3 din literatură. Numărul mare de iod din structura de 2 și 3 îl face potrivit pentru utilizarea ca agent de contrast. 1 8

Are brațe chirale C2-simetrice care conțin imidazolină C3-simetrică, deci baza Brönsted participă ca catalizator la adăugarea conjugată enantioselectivă a β-cetoesterilor β-substituiți cu nitroolefine. 3 Sulful ca donator moale este capabil să lege cupru (i) acceptor moale, astfel 1 prin tiolații săi la capătul lanțului ca un ligand tridentat puternic pentru cupru (i) selectiv (e). 11 Derivatul de benzen 7 este substituit cu șase și poate fi considerat un receptor de ioni dublu cu trei brațe: leagă anioni atât deasupra cât și sub planul său de benzen. Pe baza studiilor cu raze X cu un singur cristal, un receptor (7) leagă patru ioni de azot în conformația ababab steric preferată (unde a denotă conformația planului de sus al unui braț, b conformația sub plan). Cu toate acestea, poate lega doi dintre ionii acetat, în mod surprinzător în conformația aaabbb mai nefavorabilă. 22 Compușii naturali includ simetria C3. Sideroforii care ajută la legarea fierului de bacterii includ tipuri simetrice de tris-catecolat (Fig. 3), cum ar fi enterobactina 28 (8), bacilibactina 29 (9) și tricrizobactina ciclică 30 (10). H H H H H H H CH 3 H H 3 C H H H H H H H H H CH 3 H H H 8 9 H H 2 H H H H H H H H H 2 H H H 2 H 10 Figura 3. Tris catecolați bacterieni. 9

În funcție de structura lor, următorii compuși pot fi grupați în funcție de fragmentul molecular central: ciclohexan 4,5,14,6,7,17,18 (2, 3, 6), aromatic (5, 7) sau heteroaromatic 22, 23,27,6,16, 8,3,25,19,7,9 (4) și amină terțiară 61,64,67,12,15,18,10,11,26,20 (1, plus TBTA, TTTA și C186tren: vezi 2.2) .5.1, capitolele 2.2.5.7 și 2.2.5.4). 10

Cataliza cuprului (i) a fost realizată în două moduri. O cale a fost similară cu experimentele lui Mendal folosind săruri de cupru (i) (de exemplu, CuI, CuTf C6H6, [Cu (CCH3) 4] [PF6]). În acest moment, a fost în general necesar să se utilizeze acetonitril (ca un cosolvent) și o bază de azot (de exemplu, 2,6-dimetilpiridină, trietilamină, diizopropiletilamină, piridină). S-a observat, de asemenea, formarea de produse secundare (diacetilene, bis-triazoli, 5-hidroxtriazoli) și utilizarea 2,6-dimetilpiridinei și excluderea oxigenului din aer s-a dovedit a fi cea mai eficientă. Cealaltă metodă, în care cuprul (i) s-a format in situ folosind sare de cupru (ii) (CuS4) și un anumit agent reducător (acid ascorbic și/sau ascorbat de sodiu), s-a dovedit a fi o soluție mai simplă și o cale mai fiabilă. Reacția poate fi efectuată cu sau fără adăugarea de cosolvenți și amine (Figura 10) .50 80 + + CuS 4 (1 mol%) α-ascorbat (5 mol%) H 2/t-buh (2: 1) rt., 8 h 91% Figura 10. Pregătirea triazolului prin formarea in situ a cuprului (i). Reacția din Figura 10 a dat doar produsul 1,4-disubstituit. Efectuând aceeași reacție termic (fără solvent, 92 ° C, 18 h) într-un raport de 8: 5, ambii regioizomeri se formează în favoarea izomerului 1.4 50. 2.2.4.4. Mecanism Două căi posibile pentru mecanismul reacțiilor CuAAC sunt ipotezate (Fig. 11) 50,51,52,53. 15

a participat la 68,69,71. Primul pas al mecanismului supus (Fig. 30) 69 este schimbul de liganzi ai catalizatorului de ruteniu, coordonarea alchinei și azidei către centrul metalic al catalizatorului. Următorul pas, cuplarea oxidativă, este responsabil pentru regioselectivitate: se formează o nouă legătură C între alcincarbonul mai electronegativ și/sau mai puțin împiedicat steric și azotul azid terminal (a se vedea secțiunea 2.2.6.2). În timpul eliminării reductive, a doua legătură C formează structura triazolului, care este eliberată din catalizator în ultima etapă, închizând astfel circuitul catalitic. cuplare oxidativă prin eliminare reductivă Figura 30. Mecanismul presupus al reacțiilor RuAAC 69. 27

2.3. Puncte de plecare literare directe ale operei noastre experimentale 2.3.1. Derivați de aminoacizi C3-simetrici În 2006, Tajc și Miller au publicat o nouă moleculă legată de pH (13, vezi Figura 31) prin cuplarea tirozinei și ciclohexan-1,3,5-trimetanol (15) 14. Structura a fost interesantă deoarece în plus față de conformația deschisă, presupune și o conformație închisă într-un interval de pH dat (9,2-10,5) (Fig. 32). Poate, de asemenea, să complexeze anioni diferiți (de exemplu -, Br -) și cationi (de exemplu, Zn 2+, Cd 2+) în soluție apoasă la pH ridicat. H H 2 H 2 H H 2 H 13 Figura 31. Structura tritirozinei 13. Figura 32 13 posibile structuri spațiale deschise-închise. 2.3.2. Literatură C3 Derivați triazolici Compușii cu simetrie triplă de rotație includ mai mulți derivați care conțin unități funcționale triazolice. Sunt structurate cu benzen 72,73,74,75, triazină8, fosfor 76 sau structuri inelare extinse fără un centru bine definit: pseudohexapeptidă ciclică 77 și homooxacalix [3] arenă 24,78. 28

Alchinul intern (18) obținut în reacția alcoolului (Fig. 35) conține, de asemenea, o funcție hidroxi alcoolică, ale cărei proprietăți au fost utilizate așa cum este descris mai jos (vezi capitolele 5.2.2.2, 5.3.1.2 și 5.3.2). H 3 C 17 I HC H H 3 C Pd (PPh 3) 2 2 CuI Et 3, DMF 18 (70%) H Figura 35. Reacția sonogashira a alcoolului iodopiridazinonic (17) propargilic. 30

3. Obiective Pe baza lucrărilor lui Tajc și Miller 14 (a se vedea capitolul 2.3.1), ne-am propus să reproducem compusul lor de tritirozină (13), să explorăm mai precis proprietățile sale de protonație și să producem analogii mono și disubstituiți necesari ( 19, 20). Am urmărit în continuare modificarea domeniului pht necesar pentru formarea conformației închise (vezi Fig. 32), posibil aproape de intervalul pH fiziologic, prin înlocuirea tirozinei cu alți aminoacizi. În plus față de derivații de aminoacizi, am proiectat sinteza altor molecule C3-simetrice cu ciclohexan complexat. Ne-am gândit în principal la conținerea de derivați și compuși heterociclici. Dintre aceștia, triazolii sunt, de asemenea, considerați că joacă un rol proeminent, bazat pe proprietățile lor de complexare cunoscute, disponibilitatea ușoară, interesul sintetic (vezi capitolul 2.2) și derivații complexați ai triazolului C3-simetric în literatura de specialitate (vezi capitolul 2.3.2). Folosind reacția Sonogashira (a se vedea secțiunea 2.3.4), am planificat formarea și utilizarea diferitelor alchine interne în reacțiile RuAAC (a se vedea secțiunea 2.2.6), precum și încorporarea unui alt heterociclu, piridazinonă, pe lângă grupul triazol. pentru a forma fiecare derivată. 31

s-a format un precipitat, care a fost filtrat, spălat cu Et2 și uscat în vid. Sărurile trifluoroacetat rezultate (46, 47) au fost utilizate fără purificare suplimentară. 4.1.6. Caracterizarea detaliată a derivaților de aminoacizi, date spectroscopice BC H 16 15 17 14 BC H BC BC HH BC 21 BC 27 26 25 H 19 21 20 9 22 H 2 23 24 13 18 12 H 2 11 10 7 6 1 5 2 3 * 3TFA 4 8 H 2 28 32 33 29 31 34 30 36 35 13 H [3,5-bis (-3- (4-fenil) propanoil] oximetil) ciclohexil] metil (2S) -2- (4-fenil) propanoat (21) Solid alb. Randament: 88%. 1 H MR (600 MHz, CD 3): 5 (ppm) = 7,13 (dm, 6H); 7,09 (dm, 6 H); 4,98 (m, 3 H); 4,55 (dd, 3 H); 3,97 (dd, 3 H); 3,87 (dd, 3 H); 3,10 (dd, 3 H); 3,04 (dd, 3 H); 1,69 (m. 3H); 1,68 (m. 3H); 1,54 (s. 27H); 0,61 (ddd, 3 H). 13 C MR (150 MHz, CD 3): 5 (ppm) = 172,5; 155,8; 152,5; 150,8; 134,2; 130,9; 122,0; 84,2; 80,7; 70,3; 55,1; 38,4; 36,5; 32,7; 29,0; 28.4. [3,5-bis (metil) ciclohexil] metil (2S) -2-amino-3- (4-hidroxifenil) propanoat tris (trifluoroacetat) (13) Solid alb. Randament: 95%. 1 H MR (600 MHz, D 2): δ (ppm) = 7,11 (dm, 6H, J = 8,5 Hz, 14-H, 18-H, 23-H, 27-H, 32-H și 36-H ); 6,85 (dm, 6H, J = 8,5 Hz, 15-H, 17-H, 24-H, 26-H, 33-H și 35-H); 4,34 (dd, 3H, J = 8,0; 6,1 Hz, 11-H, 20-H și 29-H); 4,04 (dd, 3H, J = 10,7, 6,0 Hz, 7-H, 8-H și 9-H); 3,90 (dd, 3H, J = 10,7; 6,2 Hz, 7-H, 8-H și 9-H); 3,22 (dd, 3H, J = 14,4; 6,1 Hz, 12-H, 21-H și 30-H); 3,12 (dd, 3H, J = 14,4; 8,0 Hz, 12-H, 21-H și 30-H); 1,53 (m, 35