Fundamentele inhibiției Janus Kinase - Ce se întâmplă în celulă Monitorul 2017; 1 eLitMed

Rolul kinazelor lui Janus în semnalizarea citokinelor și patogeneza artritei reumatoide

Participanții cunoscuți la patomecanismul artritei reumatoide (RA) sunt celulele B stimulate de celulele T activate și celulele sistemului monocit-macrofag care produc cantități semnificative de citokine inflamatorii. Citokinele acționează prin intermediul receptorilor de pe diferite celule. Datorită afinității ridicate a acestor receptori (Ka = 1010-1012 M - 1), citokinele sunt deja eficiente la concentrații picomolare. Astfel, poate fi detectat pe celulele în repaus, adesea doar câteva sute de molecule de receptori sunt suficiente pentru a iniția o secvență semnal intracelulară și a produce un efect biologic. Citokinele se leagă de receptorul de membrană al celulei țintă pentru a activa receptorul, care apoi activează enzimele fosforilazei asociate receptorului, în unele cazuri legate de receptor și în alte cazuri de la citosol la receptorul activat. Aceștia fosforilează proteine suplimentare, care în formă activată, în mare parte dimerizate, sunt capabile să pătrundă în nucleu, unde induc producerea proteinei corespunzătoare pe segmentul ADN corespunzător citokinei date.

Mecanismele de semnalizare și implicarea diferitelor molecule de semnalizare depind de structura receptorului dat și de motivele aminoacizilor din partea sa intracelulară. Unii receptori de citokine, cum ar fi receptorul SCF (tem ell actor), c-kit sau TGF-beta-R (ransforming rowth actor-beta eceptor) ca protein kinaze (PKs), sunt receptori de chemokine legați de proteinele G, în timp ce majoritatea receptorul de citokine acționează prin semnalizarea JAK-STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription).

Receptorii citokinelor pot fi clasificați în diferite familii pe baza proprietăților lor structurale (Fig. 1). Fiecare familie de receptori este caracterizată de fosforilazele utilizate. Efectele celor mai importante citokine în dezvoltarea și menținerea RA și a mai multor boli inflamatorii ale aparatului locomotor sunt prezentate în Tabelul I/II. TNF-alfa, IL-1, IL-17, TGF-beta și chemokinele acționează asupra altor receptori.

I/II. Citokinele care acționează prin calea receptorului citokinelor de tip I-JAK-STAT joacă roluri importante în hematopoieză, dezvoltarea celulelor limfoide și mieloide și producerea multor proteine care sunt active în inflamație și sunt mediatori importanți ai inflamației autoimune (de exemplu, RA). O caracteristică a JAK este că conține un domeniu pseudokinază pe lângă domeniul kinazei - motiv pentru care a fost numită Janus kinază după zeul roman cu două fețe Janus. Citokinele diversificate din acest grup sunt rezumate în Tabelul 1 (2).

I/II. Semnalizarea citokinelor de tip 1 prin exemplul IL-6 este ilustrată în Figura 2. Citokina (IL-6) se leagă de domeniul extracelular de legare a citokinelor (lanțul ) al receptorului, rezultând dimerizarea lanțului  al receptorului (aceasta este molecula gp-130 din IL-6R). Janus kinazele sunt atașate la domeniul intracelular al lanțului . Sunt cunoscute patru tipuri de JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 (tirozin kinază-2)), care sunt capabile să fosforileze enzimele fosfotransferazei, ele însele și alte molecule. că pot intra în nucleu și acolo activează gene responsive pentru IL-6 (cum ar fi gena junB), ducând la producerea proteinelor specifice citokinei și celulelor (cum ar fi fibrinogenul) .În citoplasmă, poate avea loc un dialog între căi de semnalizare individuale.

Nuanțează în continuare imaginea că există mai multe tipuri de molecule nu numai JAK, ci și STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6. Pentru o citokină dată, numai anumite molecule JAK și STAT specifice citokinei respective sunt utilizate pentru semnalizarea lor din repertoriul larg enumerat mai sus (Tabelul 2). IL-6 exemplificat acționează asupra celulei țintă folosind trei tipuri de kinaze Janus (JAK1, JAK2, TYK2) și două tipuri de STAT (STAT1 și STAT3). Relația citokină-JAK-STAT este astfel bine definită pe de o parte, dar în același timp este caracterizată prin „promiscuitate funcțională”, conform căreia o citokină dată poate folosi mai mulți agenți de semnalizare secundari. În schimb, cele patru molecule JAK și șapte STAT mediază în mod natural mai multe semnale de citokine.

Posibilități de inhibare a JAK, jakinibs

Am văzut că I/II. tipurile de citokine joacă un rol important în mai multe etape ale inflamației, inhibarea lor poate ajuta la inhibarea inflamației. Un mijloc de a face acest lucru poate fi inhibarea JAK. Inhibitorii JAK (jaquinibs) inhibă activitatea de fosforilare a enzimelor JAK prin prevenirea competitivă a legării ATP prin legarea la locul de legare ATP utilizat pentru fosforilare. Jaquinibii de primă generație (tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, oclacitinib) inhibă mai multe JAK-uri (JAK1, JAK2, JAK3) cu potențe diferite. Acestea nu afectează TYK2.

Cea mai mare experiență este disponibilă cu tofacitinib. Este în primul rând un inhibitor al JAK1 și JAK3, dar, de asemenea, inhibă ușor funcția JAK2. În prezent, singurul jakinib disponibil în indicația reumatologică este în multe țări din întreaga lume, inclusiv în Statele Unite (3-16). Baricitinib este un inhibitor al JAK1 și JAK2 (17, 18). Ruxolitinib este un inhibitor JAK1 și JAK2 utilizat în tratamentul tulburărilor mieloproliferative (19, 20).

rezumat

Procesul de semnalizare intracelulară este complex, semnalele din mediul extracelular (antigeni, agenți patogeni, citokine, chemokine, hormoni etc.) sunt recunoscute și legate de receptori celulari, receptori și apoi transmise către nucleu. Multe molecule sunt implicate în acest sistem complex. Mecanismele de semnalizare și implicarea diferitelor molecule de semnalizare depind de structura receptorului particular și de anumite motive ale aminoacizilor din partea sa intracelulară. Majoritatea receptorilor de citokine acționează prin calea de semnalizare JAK-STAT. Datorită promiscuității funcționale a actorilor din sistemul de semnalizare JAK-STAT, este dificil de găsit o țintă terapeutică adecvată a cărei inhibare are ca rezultat efectul scontat fără efecte secundare semnificative, dar inhibarea JAK pare a fi adecvată. Inhibitorii JAK, cunoscuți ca DMARD sintetici vizați, au fost deja incluși în Recomandarea EULAR 2013 privind tratamentul artritei reumatoide (1).

Anna Polgár
Institutul Național de Reumatologie și Fizioterapie, Budapesta