Identificarea unei mutații genetice mitocondriale într-o boală sistemică care se manifestă în primul rând ca cardiomiopatie hipertrofică

█ Raport de caz

DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2017.47.2.135

Autori:
Tringer Annamária 1, Grosz Zoltán 2, Nagy Viktória 1, Gál Anikó 2, Csányi Beáta 1, Lidia Hategan 1, Borbás János 1, Gavallér Henriette 1, Pálinkás Eszter 1, Forster Tamás 1, Molnár Mária Judit 2, Sepp Róbert 1
1 Universitatea din Szeged, II. s. Clinica de Medicină Internă și Centrul de Cardiologie, Szeged
2 Universitatea Semmelweis, Institutul de Medicină Genomică și Boli Rare, Budapesta

rezumat

NUMĂR: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2017 | VOLUMUL 47, NUMĂRUL 2

rezumat

Introducere

Cardiomiopatia hipertrofică (HCM) este o boală primară a miocardului a cărei caracteristică morfologică cea mai importantă este marcată de hipertrofie miocardică (1). HCM rezultă în mod obișnuit din mutații care codifică proteinele sarcomere, dar în 5-10% din cazuri alte anomalii genetice specifice pot sta la baza bolii care imită manifestările morfologice și clinice ale HCM, caz în care vorbim de fenocopii HCM (boala Fabry, boala Danon, amiloidoza transtiretinei etc.). Modul de moștenire, evoluția clinică și tratamentul fenocopiilor HCM sunt diferite de cele ale pacienților cu HCM cauzate de mutații care afectează genele sarcomere, astfel încât izolarea acestora din urmă de HCM cauzate de mutațiile sarcomere este importantă deoarece acestea pot avea implicații terapeutice specifice dincolo de clarificarea diagnosticului. . (2).

În raportul nostru de caz, prezentăm cazul unui pacient cu cardiomiopatie predominant hipertrofică, dar care prezintă și semne de implicare sistemică, la care am identificat substituția m.3243A> G a ADNmt în fundalul bolii.

Raport de caz

Secvențierea generației următoare a genelor care codifică proteinele sarcomere a dezvăluit 7 variante de gene sarcomere, dintre care niciuna nu era în mod clar patogenă. Au fost publicate doar date despre varianta p.Asp1450Asn care afectează gena lanțului greu beta-miozină (MYH7), care a fost identificată într-un grup de pacienți nu în HCM, ci în DCM. Pe baza acestuia din urmă, rolul patogen al variantelor genetice de mai sus în dezvoltarea bolii nu poate fi stabilit în mod clar sau acestea ar fi putut contribui la dezvoltarea fenotipului ca modificator. Testarea sa genetică a fost, de asemenea, negativă pentru mutațiile GLA care cauzează boala Fabry.

Examinarea genomului mitocondrial, pe de altă parte, a confirmat o mutație punctuală A/G la nucleotida 3243 (m.3243A> G) într-un raport heteroplasmatic de 38%. Această mutație ADN mitocondrială a fost descrisă cel mai frecvent în asociere cu sindromul MELAS (encefalomiopatie mitocondrială, acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral).
Pe baza celor de mai sus, cazul nostru este considerat a fi o boală ADN mitocondrială predominant sub formă de HCM.

Discuţie

În celulele unui individ cu boală mtDNA, moleculele mtDNA de tip sălbatic și mutante sunt prezente în proporții diferite, împreună; care fenomen se numește heteroplasmă. Acesta din urmă explică manifestările specifice organelor, a căror severitate nu este întotdeauna corelată cu rata heteroplasmei (4).
Bolile ADN mitocondriale se caracterizează prin moștenirea maternă, datorită faptului că doar mitocondriile ovulului intră în embrion. Astfel, numai mama poate moșteni boala în continuare dacă mama suferă de boala mtDNA și descendenții au șanse mari să moștenească boala. Rata heteroplasmiei la ovocitele individuale ale femeilor cu boală mtADN poate varia de la 0 la 100%, deci în aceste cazuri nu putem estima riscul de reapariție a bolii în generația următoare (7).

ADN-ul mitocondrial este o secvență de ADN dublu catenar închisă, circulară, cu 16.569 baze, codificând 37 de gene. ADNm este extrem de economic, nu are introni și conține doar un segment minim de ADN necodificator. Cea mai caracteristică variantă genică, varianta m.3243A> G, este responsabilă pentru mai mult de 80% din cazurile de sindrom MELAS (8). Varianta m.3243A> G este o mutație punctuală care afectează gena MT-TL1 și dăunează uneia dintre leucinele ARN-ului de transfer mitocondrial [tRNALeu (UUR)]. Acest lucru perturbă procesul de translație mitocondrială, ducând la deteriorarea lanțului respirator și la scăderea producției de ATP în metabolismul aerob. Deși majoritatea pacienților cu MELAS poartă varianta m.3243A> G, această mutație nu este specifică pentru sindromul MELAS, ca și în alte boli, de ex. oftalmoplegia progresivă externă (PEO), cardiomiopatia, surditatea senzorială și diabetul zaharat moștenit matern (3). Deși tabloul clinic al pacienților cu mutații m.3243A> G este de obicei dominat de simptome neurologice, în marea majoritate a acestor pacienți, în ciuda constatărilor ecocardiografice normale, RMN-ul cardiac arată o funcție cardiacă anormală timpurie, gradul căruia se corelează bine cu proporția de ADNmt mutant în mușchiul scheletic.9, 10).

Cazul nostru atrage atenția asupra posibilității bolii mitocondriale în cazul bolilor cu cardiomiopatie predominant hipertrofică, dar cu implicare sistemică și subliniază necesitatea testării genetice în această direcție.

Mulțumiri
Lucrarea a fost realizată cu ajutorul „Programului Național de Cercetare a Creierului” și a programelor „Cercetări privind patogeneza bolilor rare, dezvoltări care stau la baza noilor proceduri de diagnostic și terapeutice” (GINOP-2.3.2-15-2016-00039).

1. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA și colab. 2014 ESC Guidelines on Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomiopathy: The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomiopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2014; 35: 2733–79.

2. Rapezzi C, Arbustini E, Caforio AL și colab. Prelucrarea diagnosticului în cardiomiopatii: reducerea decalajului dintre fenotipurile clinice și diagnosticul final. O declarație de poziție a Grupului de lucru ESC privind bolile miocardice și pericardice. Eur Heart J 2013; 34: 1448–58.

3. Zeviani M, Di Donato S. Tulburări mitocondriale. Brain 2004; 127 (10): 2153-72. doi: https://doi.org/10.1093/brain/awh259

4. Cree LM și colab. Moștenirea muatarionilor ADN mitocondriali patogeni. Biochim Biophys Acta 2009; 1792: 1097-1102.

5. Hsu YHR, Yogasundaram H, Parajuli N și colab. Sindromul MELAS și cardiomiopatia: corelarea funcției mitocondriale cu patogeneza insuficienței cardiace. Heart Fail Rev 2016; 21: 103–116.

6. Sunde K, Blackburn PR, Cheema A și colab. Raport de caz: urmărire pe 5 ani a encefalomiopatiei mitocondriale cu debut tardiv la adulți cu acid lactic și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (MELAS). Mol Genet Metab Rep 2016; 9: 94–97.

7. Dean NL, Battersby BJ, Ao A, Gosden RG, Tan ST, Shoubridge EA, Molnar MJ. Perspectivele diagnosticului preimplantator pentru boli ereditare ADN mitocondriale. Mol Hum Reprod 2003; 9: 631–638.

8. Lorenzoni PJ, Werneck LC, Kay CSK și colab. Când ar trebui să fie diagnosticul MELAS (miopatie mitocondrială, encefalopatie, acidoză lactică și episoade asemănătoare AVC)? Arq Neuropsiquiatr 2015; 73 (11): 959-967.

9. Kieren G, Hollingsworth A, Grainne S și colab. Cardiomiopatia este frecventă la pacienții cu mutație ADN mitocondrială m.3243A> G și se corelează cu sarcina mutațională. Tulburări neuromusculare 2012; 22: 592-596.

10. Remenyi V, Inczedy-Farkas G, Komlosi K, și colab. Evaluarea retrospectivă a celor mai frecvente mutații ale ADN-ului mitocondrial într-o mare cohortă maghiară de cazuri mitocondriale suspecte. ADN mitocondrial: PARTEA A 2015; 26 (4): 572-578.