Investigarea factorilor inflamatori în bolile cardiovasculare și metabolice

Noi mecanisme inflamatorii în dezvoltarea ischemiei acute/leziunilor de reperfuzie și a insuficienței cardiace cronice

Conducătorul grupului de subiecte: Dr. Zoltán Varga Senior Research Fellow (Google Scholar), Dr. Zsófia Onódi doctorand, dr. Imre Vörös doctorand

Prognosticul insuficienței cardiace cronice din cauza infarctului miocardic este foarte slab, cu instrumente terapeutice moderne și medicamente, aproximativ jumătate dintre pacienți mor în decurs de 5 ani de la diagnostic. Tratarea bolii pune o povară imensă asupra sistemelor de sănătate.

Insuficiența cardiacă poate apărea din mai multe motive, dar în timpul dezvoltării acesteia, structura și funcționalitatea mușchiului cardiac sunt afectate. În ciuda diferitelor etiologii, atât celulele (granulocite neutrofile, macrofage, limfocitele B și T), cât și procesele inflamatorii umorale, citokinele inflamatorii, neuropeptidele precum IL-1β, IL-18 sau TNF-α joacă un rol important în progresia insuficienței cardiace ele cresc semnificativ daunele musculare ale inimii. Scopul studiilor noastre a fost investigarea modulației terapeutice a acestor tipuri de celule și a diferiților factori umorali atât în modelele de infarct miocardic acut, cât și în insuficiența cardiacă patologică post-infarct.

Figura 1: În urma infarctului miocardic, miocardul deteriorat este inundat de celule inflamatorii, care pot contribui la leziuni cardiace (neutrofilele sunt implicate în formarea crescută a radicalilor liberi), precum și remodelarea cronică a karmei stângi (rol important al macrofagelor în transformarea fibrotică). Partea stângă a hărții histologice arată miocardul normal, alături de care se află o zonă mare de infarct miocardic în mijloc, care este inundat de granulocitele neutrofile după infarct. În partea dreaptă, o secțiune a inimii pacienților cu insuficiență cardiacă cronică arată apariția macrofagelor

Aptitudini de învățat: tehnici histologice, imunohistochimie, cultură celulară, microscopie cu fluorescență, ARN și proteine - Western blot, qRT-PCR

Figura 2: Laboratorul nostru histologic

Publicațiile noastre pe această temă:

Am examinat rolul mai multor căi importante de transducție a semnalului în probele de insuficiență cardiacă umană, dintre care au fost publicate mai multe dintre publicațiile noastre.

Varga ZV, Pipicz M, Baán JA, Baranyai T, Koncsos G, Leszek P, Kuśmierczyk M, Sánchez-Cabo F, García-Pavía P, Brenner GJ, Giricz Z, Bone T, Mendler L, Lara-Pezzi E, Pacher P, Ferdinandy P. Splicarea alternativă a NOX4 în inima umană care nu reușește. Fiziol frontal. 2017 8: 935. [IF: 3,394]
Rajtik T, Goncalvesova E, Varga ZV, Leszek P, Kusmierczyk M, Hulman M, Kyselovic J, Ferdinandy P, Adameova A. Modificări posttranslaționale ale protein kinazei IIδ dependente de calciu/calmodulină și semnalizarea acesteia în aval în inimile omului. Am J Transl Res. 20179: 3573-3585. [IF: 3.061]
Camera A, Gonçalvesová E, Varga ZV, Leszek P, Kuśmierczyk M, Hulman M, Kyselovič J, Ferdinandy P, Adameová A. Analiza proteinelor necroptotice în inimile umane deficitare. J Transl Med. 2017 15:86. [IF: 4.197]
Baán JA, Varga ZV, Leszek P, Kuśmierczyk M, Baranyai T, Dux L, Ferdinandy P, Braun T, Mendler L. Semnalizarea miostatinei și IGF-I în insuficiența cardiacă umană în stadiul final: un studiu qRT-PCR. J Transl Med. 2015 16; 13: 1. [IF: 4.197]

Investigarea proceselor inflamatorii în dezvoltarea disfuncției miocardice asociate bolilor metabolice (obezitate, diabet, hipercolesterolemie, ciroză hepatică)

Șeful grupului tematic: Dr. Zoltán Varga Senior Research Fellow (Google Scholar), Dr. Viktória Bubenyák-Tóth cercetător postdoctoral, Dr. Imre Vörös Doctorand

Insuficiența cardiacă este una dintre principalele cauze de deces la nivel mondial. Din punct de vedere clinic, boala poate apărea în două forme distincte: fracția de ejecție redusă (HFrEF) sau fracția de ejecție reținută (HFpEF). Aproape jumătate dintre pacienții cu insuficiență cardiacă dezvoltă HFpEF, adică fracția de ejecție este reținută. Acești pacienți sunt de obicei vârstnici și adesea suferă de multiple comorbidități (de exemplu, diabet, obezitate, hipercolesterolemie). În multe cazuri, pacienții nu răspund bine la medicamentele utilizate în tratamentul HFrEF (digitală, inhibitor ECA, β-blocant), motiv pentru care dezvoltarea medicamentelor în acest domeniu este foarte semnificativă. HFpEF se caracterizează în continuare prin mortalitate ridicată (65% mortalitate la 5 ani). Aceste date susțin importanța unei mai bune înțelegeri a mecanismului HFpEF pentru a îmbunătăți rezultatul bolii.

Se știe puțin despre mecanismul molecular al formării HFpEF. Se presupune că o afecțiune inflamatorie sistemică poate contribui la disfuncția cardiacă, cu toate acestea, rolul său cauzal nu a fost încă stabilit. Cunoștințele noastre actuale sunt în continuare limitate de dificultatea modelării pe animale a acestei boli complexe. Prin urmare, obiectivul nostru este de a dezvolta și studia noi modele animale care permit studiul translațional al HFpEF.

Figura 3: Caracteristici clinice ale HFpEF

Abilități care trebuie dobândite: lucrul cu animale experimentale, tehnici histologice, imunohistochimie, ARN și proteine - Western blot, qRT-PCR

Publicațiile noastre pe această temă:

Am fost primii care am folosit tehnici de hibridizare in situ PCR digitală și RNAScope pentru a studia expresia receptorilor cuplați cu proteina G în țesuturile periferice (miocard). În același studiu, am fost primii care au detectat o creștere a nivelului receptorilor CB1 în miocardul pacienților cu obezitate morbidă care utilizează un ligand PET sensibil.

Valenta I *, Varga ZV *, Valentine H, Cinar R, Horti A, Mathews WB, Dannals RF, Steele K, Kunos G, Wahl RL, Pomper MG, Wong DF, Pacher P, Schindler TH. Evaluarea fezabilității Imagisticii receptorului canabinoid miocardic de tip 1 în obezitate: o abordare translațională. JACC Cardiovasc Imaging. Februarie 2018; 11 (2 Pt 2): 320-332. [IF: 10.189] * -partajat prima autorie

Am fost primii care au descris o scădere a nivelului unui miR-25 numit miR-25 ca răspuns la hipercolesterolemie la mușchiul inimii de șobolan. O enzimă producătoare de radicali liberi numită NOX4 a fost identificată ca fiind ținta principală a miR-25. Rolul miR25 în disfuncția miocardică a fost confirmat ulterior de două grupuri independente (unul în Nature și unul în Nature Cell Biology). Publicația noastră a fost clasificată ca „Foarte citată” de Elsevier datorită numărului total de 91 de citări primite.

Varga ZV, Cup R, G Szucs, Gaspar R Pálóczi J. Farago M, zvara A, Puskas LG, Rázga Z Tiszlavicz L, P BENCSIK, Curve A, Csonka C, Ferdinandy P, T.: Bone Reglarea în sus a microADN-25 a NADPH oxidazei 4 (NOX4) mediază stresul oxidativ/nitritiv indus de hipercolesterolemie și disfuncția ulterioară în inimă. J Mol Cell Cardiol. 2013. 62: 111-21. [IF: 5.218]