Dileme de cercetare: cancerul este o boală genetică sau metabolică?

Conform previziunilor pentru acest an, 1,65 milioane de persoane din SUA vor fi diagnosticate cu cancer și aproximativ Numărul deceselor va fi de 590 mii. În prezent, 15 milioane de oameni trăiesc cu cancer și sunt considerați supraviețuitori. Cheltuielile legate de cancer legate de îngrijirea sănătății în America sunt de 150 miliarde dolari anual, crescând la aproximativ 173 miliarde dolari până în 2020.

boli
Îmbunătățirea supraviețuirii de 5 ani a cancerului se datorează în principal metodelor moderne de screening și tehnicilor de detectare, cu atât mai puțin tratamentelor eficiente. În plus față de metodele moderne de screening, este disponibilă cea mai timpurie detectare posibilă a tumorii. În ultimii 40 de ani, etapa 3-4. Ratele de supraviețuire pentru cancerele avansate sau metastatice au fost în esență neschimbate.

În SUA, mortalitatea prin cancer a scăzut cu doar aproximativ 5% din 1950 (după ajustarea în funcție de vârstă și dimensiunea populației). Este un fapt foarte izbitor că accidentul vascular cerebral și mortalitatea cardiovasculară au scăzut cu 70% (!) În aceeași perioadă. Multe țări dezvoltate prezintă statistici similare în acest domeniu.

De ce este atât de lent dezvoltarea?

Răspunsul scurt, desigur, constă în complexitatea cancerului. Pe baza deceniilor de cercetări genetice, există aproape 1.000 de gene asociate tumorilor umane (dintre care aproximativ 250 sunt oncogene și restul sunt supresoare tumorale). Presupunând că trebuie să apară cel puțin 2 mutații în celule pentru ca genele asociate tumorii să devină cu adevărat cancerigene, se poate calcula prin operații simple că> 1 milion reprezintă numărul de genotipuri tumorale diferite. Pare a fi o întrebare poetică cum să tratăm atâtea boli.

Datele genetice recente sunt și mai puțin încurajatoare. Analiza cuprinzătoare a secvenței a confirmat 1 milion de probe tumorale în ultimul deceniu:> 2 milioane de mutații punctiforme codificate,> 6 milioane de mutații necodificate,> 10.000 de fuziuni genetice,

61.000 de rearanjări la nivel de genom,> 60 de milioane de variante anormale de exprimare a genei etc. Din toate acestea, „epava” genetică a celulelor tumorale pare a fi o provocare, iar dezvoltarea medicamentelor specifice tumorii este o provocare destul de descurajantă.

Bineînțeles, această comunicare nu ar fi fost făcută fără o rază de speranță la orizont ... O analiză detaliată a oncogenelor și a genelor supresoare tumorale sugerează că acestea joacă un rol crucial în metabolismul celular. Printre cantitatea copleșitoare de mutație și variantă genică, există cele mai importante și mai caracteristice căi metabolice. Care sunt acestea?

1) glicoliză aerobă, 2) glutaminoliză și 3) metabolism "cu un singur carbon". Aceste căi metabolice sunt necesare pentru ca celulele tumorale să genereze cantități mari de aminoacizi, nucleotide, acizi grași și alți intermediari din producția de energie simplă (ATP), care sunt necesare pentru creșterea și divizarea rapidă a celulelor.

Cancerul poate fi în cele din urmă considerat o boală metabolică?

Din punct de vedere istoric, este foarte interesant faptul că înainte de 1970, majoritatea cercetătorilor considerau că tumoarea este rezultatul unei tulburări metabolice. În 1927, Otto Warburg a observat că celulele canceroase prezintă un fenotip metabolic diferit, de ex. absorbția lor de glucoză este de peste 200 de ori mai mare decât cea a celulelor normale. („Efectul Warburg”). Agenții antitumorali dezvoltați în anii 1950 și 1960 au fost, prin urmare, numiți antimetaboliți. După moartea lui Warburg - și descoperirea oncogenelor (1971), cercetările și-au schimbat direcția și au considerat tumorile ca pe o boală genetică.

Teoria metabolică a început să câștige din nou teren în ultimii 5 ani. Acest lucru s-a datorat în principal metabolomicii și apariției „oncometaboliților”. Metaboliții Onc sunt metaboliți endogeni, a căror acumulare inițiază și susține ulterior creșterea tumorii și metastaza. Primul oncometabolit a fost 2-hidroxiglutaratul, care este un metabolit relativ rar și apare în concentrații mari în gliomi. Este posibil ca acest compus să modifice metilarea histonelor, ceea ce duce în cele din urmă la carcinogeneză. Ulterior, mai mulți alți oncometaboliți au fost identificați sau grupați din alte tipuri. Acestea includ: fumarat (carcinom cu celule renale), succinat (paragangliom), sarcozină (cancer de prostată), glicină (cancer de sân), glucoză (multe tipuri de tumori), glutamină (tumori dependente de mic), serină (multe tipuri de tumori), asparagină (leucemie), (cancer de prostată, tumoare pe creier, cancer de sân), lactat și poliamine (multe tipuri de tumori). Majoritatea oncometaboliților provin din - sau sunt necesari pentru - cele trei căi metabolice indicate mai sus.

De ce este important acest lucru pentru diagnosticul și terapia tumorilor?

Este clar cât de simplă ar putea fi o metodă de detectare timpurie, de ex. măsurarea nivelurilor mai mari de acetat, lactat, serină, sarcozină, asparagină, dimetilspermină, betaină, colină de ex. în ser, salivă, urină sau la expirație. Publicațiile recente au arătat rezultate impresionante, de ex. polipii colonului sau cancerul pancreatic în stadiu incipient și un număr de biomarkeri ai metaboliților sunt în curs de dezvoltare. Deoarece aproximativ 95% dintre tumori sunt de origine somatică și nu pot fi depistate prin metode de screening genetic, metodele de screening bazate pe metabolici par a fi metode rapide și rentabile pentru identificarea cancerelor în stadiu incipient sau a condițiilor precanceroase. Detectarea precoce a tumorii poate face, de asemenea, tratamentul mai optim.

Alternativ, în cazul tumorilor fenotipabile metabolic, pot fi efectuate teste serice metabolice, PET, spectroscopie MR. Metodele neinvazive pot fi folosite pentru a identifica ce „metabotipuri” la care tumorile pot fi clasificate, ce oncometabolit se acumulează. O altă opțiune - aparent simplă - este de a dezvolta/utiliza medicamente care afectează anumite căi metabolice. Câteva exemple din resursele medicamentoase existente sunt: ​​metformina (antidiabetic, inhibitor al hexokinazei II), dicloroacetat (utilizat în acidoză lactică, inhibă piruvatul dehidrogenază kinază), ritonavir (antiviral, inhibă transportorii de glucoză), orlistat (sintetizator de consum),). Unele diete speciale pot fi, de asemenea, eficiente pe baza experimentelor pe animale (de exemplu, dieta ketogenică), cantitatea de aminoacizi neesențiali etc. poți promite o bună speranță în clinica umană.

Desigur, nici acum nu am schimbat lumea și orice idee nouă sau reapărută, în acest caz trebuie să o primim și să o evaluăm cu critici considerabile în ceea ce privește diagnosticul și terapia tumorii. Un lucru este cert: dacă considerăm cancerul ca pe o boală genetică, găsim conexiuni destul de complexe, dar dacă îl vedem ca pe o boală metabolică, atunci abordarea pare prea simplă ...