Magyar Tudomá 2002

Fenomene fiziologice și sociale de îmbătrânire

Bazele citologice și genetice ale îmbătrânirii

Institutul de genetică, celule și imunobiologie
(Universitatea Semmelweis)

Membru corespondent al Academiei Maghiare de Științe, director, profesor universitar
(Universitatea Semmelweis)
[email protected]

Viața organismelor multicelulare variază de la fertilizare până la moarte. În prima etapă a vieții, procesele progresive, constructive și în cea de-a doua, regresivă, descompunătoare vin în prim plan. Apoi putem vorbi despre îmbătrânire, care poate fi definită în cel mai general mod ca o serie de schimbări care duc la scăderea capacităților operaționale. Capacitatea organismului de a se adapta și de a rezista este redusă, motiv pentru care se pot dezvolta o serie de boli legate de vârstă. La organismele vii, semnele îmbătrânirii apar la diferite niveluri ale organizației: molecular, organel, celulă, țesut, organ și la nivelul organismului însuși. În acest studiu, rezumăm noile rezultate ale îmbătrânirii celulare și ne concentrăm doar ușor asupra îmbătrânirii la nivel corporal.

Pentru a explica cauzele îmbătrânirii, au fost dezvoltate multe teorii, susținute de diferite date experimentale, care pot fi împărțite în două grupe. Una dintre ele este cea care explică îmbătrânirea cu factori interni, pentru evenimente speciale grunduri. Celălalt grup, pe de altă parte, îi include pe cei cu efecte dăunătoare externe, cu evenimente aleatorii pentru a explica îmbătrânirea.

Rezultatele experimentale și observațiile din ultimii ani par să demonstreze că cauzele îmbătrânirii nu se regăsesc în primul rând în efectele factorilor externi, ci sunt clar determinate genetic. Influențele genetice interne pot fi modificate de factori externi, cu atât mai mult cu cât aceștia din urmă afectează adesea îmbătrânirea, afectând genele și expresia lor. În ultimele decenii au apărut numeroase teorii, dintre care doar cele mai semnificative au fost menționate, precum și cele care au fost confirmate recent.

Radicalii liberi și teoria mutațiilor

Radicalii liberi induc, de asemenea, mutații în ADN-ul din nucleul celulelor, dintre care unele sunt reparate, dar nu pe toate. Ъn. spontan cu mutații, numărul corpului crește odată cu înaintarea în vârstă, acestea se pot acumula într-o asemenea măsură din cauza defectelor ADN-ului, încât interferează cu funcțiile celulare normale.

Rolul probabil al radicalilor liberi este evidențiat de numeroase observații, de exemplu, că se produc mai mulți radicali liberi la animalele mai în vârstă decât la animalele mai tinere și la animalele cu viață mai lungă decât la speciile cu viață mai scurtă (5). Cu toate acestea, există enzime în celule care superoxid dismutază, catal și a peroxidază, care distrug acești radicali liberi. De asemenea, s-a demonstrat că nivelurile de superoxid dismutază sunt mai mari la animalele cu viață mai lungă decât la animalele cu viață mai scurtă. Cel mai înalt nivel se măsoară la oameni. Animalele inferioare (Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans) care conțineau cantități suplimentare de superoxid dismutază în unele dintre celulele lor au supraviețuit cu 40% mai mult decât animalele martor (1). Datorită efectelor dăunătoare ale radicalilor liberi rezultați, celulele pot scăpa și de sinucidere (apoptoză), prevenind astfel proliferarea ADN-ului deteriorat. S-a descoperit că o proteină, p66shc, mediază acest proces și monitorizează cantitatea de radicali liberi. Șoarecii lipsiți de această proteină au o creștere cu 30% a duratei de viață și sunt rezistenți la anumite efecte oxidative (2).

antioxidanți, Astfel, vitaminele A, C și E, precum și glutationul, previn sau neutralizează formarea radicalilor liberi. Majoritatea antioxidanților se găsesc în fructele colorate (afine, cireșe, kiwi, portocale, prune, căpșuni) și legume (broccoli, vinete, spanac, arpagic, ceapă). Datele experimentale arată că antioxidanții cresc rezistența organismului, cresc speranța de viață, dacă nu prin încetinirea procesului de îmbătrânire, dar în așa fel încât multe boli grave: cancer, industria alimentară a bolilor de inimă (1).

Genetica și teoria telomerilor

Cercetările privind îmbătrânirea sunt, de asemenea, un domeniu în care cercetătorii au obținut noi rezultate cu metoda culturii celulare, deoarece majoritatea celulelor organismelor multicelulare pot fi îndepărtate din corp, pot fi păstrate în condiții artificiale, chiar și in vitro. Chiar și astăzi, aproape toate publicațiile referitoare la îmbătrânirea celulară se referă la un articol Hayflick publicat în anii 1960, a cărui esență este că, în condiții de cultură celulară, fibroblastele umane (celulele țesutului conjunctiv) sunt principalii factori în formarea fibroblastelor umane. Celulele embrionare sunt de cca. 50x, celulele de origine adultă sunt mai puțin susceptibile de a se împărți odată cu vârsta (5). După un anumit număr de diviziuni, morfologia celulelor se schimbă, acestea nu se împart și apoi mor. Acest lucru a fost, de asemenea, surprinzător, deoarece între timp, când am fost testați cu celule tumorale, am constatat că erau nemuritori și erau capabili să se împartă fără ele. Deși aceste fapte au sugerat, de asemenea, că factorii genetici sunt prezenți pe fundalul îmbătrânirii, explicația exactă nu era cunoscută în acel moment.

Observațiile recente includ, de asemenea, un sistem de numărare a diviziunii, genetică уra dovada. Și această urnă genetică nu este diferită de sfârșitul cromozomilor, telomerul. Teoria îmbătrânirii bazată pe aceasta a teloméra elmйle (12).

ADN-ul poartă informația genetică a celulelor, o macromoleculă dublă, răsucită, elicoidală, care în fiecare caz se duplică înainte ca celulele să se divizeze. Acest pachet de ADN dublat se împarte mai întâi în cromozomi când se împarte, apoi se înjumătățește pentru a da aceleași informații genetice celulelor descendente rezultate.

Datorită specialității sintezei ADN-ului, o catenă de ADN va fi mai scurtă cu fiecare duplicare. Deci, cu cât celula se împarte mai mult, cu atât regiunea telomerilor este mai mică și mai mică. Cu toate acestea, conform studiilor, această scurtare începe doar într-un stadiu ulterior al dezvoltării individuale. Ъn. În celulele stem, din care derivă celulele germinale mai mici, și în celulele embrionare există o enzimă numită telomerază, care este capabilă să prelungească catena non-scurtă a ADN-ului, care este deja sintetizată de enzimele corespunzătoare. Cu toate acestea, la un moment dat în dezvoltarea individuală, telomerul încetează să funcționeze, moment în care telomerii încep să se scurteze. După atingerea unei anumite lungimi, morfologia celulelor se schimbă, acestea nu se mai împart, are loc îmbătrânirea celulelor (Figura 1). Sa demonstrat că telomeraza funcționează în majoritatea celulelor tumorale, ceea ce explică capacitatea nelimitată a proliferării celulelor tumorale (12).

Figura 1 - Pierderea genei klotho la șoareci duce la îmbătrânire rapidă.

Pe baza celor de mai sus, se poate înțelege de ce enzima telomerază a fost în centrul atenției recent. Telomeraza nu funcționează în majoritatea celulelor sănătoase normale, dar celulele tumorale nu pot face acest lucru, deci poate fi o țintă importantă și posibil specifică pentru agenții antitumorali. Cu toate acestea, aceste studii sunt încă la început.

Importanța telomerilor și telomerilor in vivo datele sunt, de asemenea, acceptate. Au fost produși șoareci care sunt deficienți genetic în telomerază, ducând la numeroase anomalii și instabilități cromozomiale în țesuturile care se divid intens. O singură secțiune transversală a genei enzimei telomerazei returnată prin încrucișare a fost suficientă pentru a alungi telomerii și a elimina defectele de diviziune (7). Alte rezultate experimentale arată că șoarecii cu deficit de telomerază sunt rezistenți la carcinogeneză (4) și că anumite tumori, de ex. creșterea melanomului. Aceste rezultate oferă, de asemenea, o oportunitate încurajatoare pentru tratamentul a două boli moștenite rare, sindromul Werner și disceratoza congenitală, în care bolile sunt asociate cu defecte ale enzimei telomerazei. Ne întoarcem mai târziu la sindromul Werner, discheratoză congenită cu piele dificil de regenerat, anemie juvenilă, iar majoritatea pacienților mor din cauza infecțiilor. Nu se știe exact cum aceste simptome sunt legate de deficiența enzimei telomerazei (8).

Îmbătrânirea și suprimarea tumorii

Conform ultimelor rezultate ale cercetării, îmbătrânirea este considerată a fi un proces biologic care inhibă formarea tumorilor și limitează capacitatea proliferativă a celulelor. Corelația dintre formarea tumorilor și capacitatea de divizare este foarte strânsă. Pentru ca tumorile maligne să se dezvolte, trebuie să apară mai multe mutații și defecte ale ADN-ului. Pentru fiecare mutație min. Sunt necesare 20-30 de divizii sau chiar mai multe dacă anumite celule sunt eliminate în timp. Conform calculelor, dacă numărul diviziunilor nu depășește o sută, șansa de a dezvolta tumori este semnificativ redusă (12).

Cât timp suntem importanți?

Unul dintre cei mai cunoscuți reprezentanți ai cercetării privind îmbătrânirea, Leonard Hayflick, teoria menționată a îmbătrânirii, este foarte apropiată de teoria anterioară a suprimării tumorilor. În lumea vie, din care face parte și omul, supraviețuirea speciei depinde de numărul de indivizi care ajung la maturitate sexuală și de nașterea unui număr suficient de descendenți. Acest lucru se realizează cel mai bine dacă, până la pubertate, organele vitale sunt capabile să funcționeze puțin mai mult decât minimul necesar, li se asigură rezerve de siguranță și funcționează corespunzător. Astfel, obiectivul stabilit este realizat cu mare probabilitate, iar indivizii transmit caracteristicile lor favorabile descendenților lor. Creșterea naturală afectează această direcție. În zilele noastre, însă, indivizii trăiesc doar în rezervele lor, atâta timp cât fug în interiorul lor. Defectele intră în funcționarea sistemului până acum aproape impecabil și începe îmbătrânirea. Cât timp trăiește fiecare individ după ce este atinsă ținta nu este important pentru supraviețuirea speciei. Îmbătrânirea este o parte inerentă a civilizației și este caracteristică numai omului și animalelor ținute într-un mediu artificial. Animalele din mediul natural sunt predispuse la îmbătrânire, mor sau devin prădători (5).

Îmbătrânirea prematură la nivel organizațional

Există unele boli moștenite foarte rare, al căror studiu ne poate duce puțin mai aproape de a cunoaște esența procesului de îmbătrânire. Unul dintre program obsesie Sindromul Hutchinson-Gilford. Chiar și la o vârstă fragedă, cei care suferă de această boală prezintă o serie de modificări în condiții normale, deși nu prezintă toate caracteristicile îmbătrânirii naturale. Până la vârsta de un an, se dezvoltă mai mult sau mai puțin normal, dar mai târziu rămân în urmă în creștere, părul lor devine mai subțire și apoi cade. Pielea va fi subțire și ridată, întregul aspect va arăta ca un bătrân pitic. Dezvoltarea sistemului nervos pare a fi netulburată. De obicei au boli de inimă și ateroscleroză, iar tensiunea arterială va fi mare. Convulsiile sau accidentele vasculare cerebrale sunt de obicei cauza morții. Durata lor medie de viață este de 10-12 ani. Se presupune că progeria este o anomalie predominant moștenită.

Într-un studiu genomic funcțional foarte amplu, 6000 microblaste de fibroblaste de la tineri (7 și 9 ani), de vârstă mijlocie (37 de ani), cavitate (90, 92 și 96 de ani) și programare (Hutchinson-Gilford = 8 și 9 ani ) s-au folosit fibroblaste umane. Împreună. Comparând persoanele de vârstă mijlocie și tinerii, funcționarea a 61 de gene s-a schimbat, care poate fi împărțită în două grupuri. A scăzut (2,6-12,5x) stimularea diviziunii celulare și a crescut numărul de produse ale căror celule sunt eliberate în mediu, astfel încât acestea să fie importante în contact cu mediul. În ceea ce privește genele care stimulează proliferarea celulelor, schimbarea a fost mai pronunțată la bătrânețe, a existat o scădere sau scădere mai mare. funcționarea mai multor gene s-a diminuat. Comparând îmbătrânirea naturală și cea prematură, acestea s-au schimbat în același mod, în principal în dezvoltarea bolilor legate de vârstă (6).

Cealaltă boală moștenită este o Sindromul Werner, care apare în adolescență și este de două ori mai frecventă decât progeria. Pacienții vor avea vezicule, cenușii, căderea severă a părului și o piele foarte grasă. Întârzierea creșterii, ateroscleroza și diabetul Boala este considerată o moștenire recesivă, iar localizarea genei care provoacă boala este, de asemenea, cunoscută în punctul cromozomului 8, 12. În orice caz, această proteină are o asemănare puternică cu o proteină deja cunoscută că joacă un rol în sinteza ADN-ului.

Figura 2 - Scurtarea telomerilor duce la o scădere a diviziunii celulare .

Acum câțiva ani, odată cu distrugerea unei singure gene, un nou mutant. klotho (În mitologia greacă, Klotho a fost unul dintre coșmarurile care au învârtit firul sorții) a produs un șoarece care prezintă o serie de semne ale îmbătrânirii premature. În plus față de durata lor de viață mai scurtă, au activitate redusă, sunt infertile, au osteoporoză și au ateroscleroză (Figura 2). THE klotho gene au fost găsite și la oameni și se știe chiar pe ce cromozom se află. Interesant este că nu există o singură boală progresivă, a cărei cauză poate fi urmărită înapoi la schimbarea sau mutația acestui domeniu genetic. Spre surprinderea cercetătorilor a klotho Este probabil ca gena să producă o proteină membranară, dintre care unele părți sunt foarte asemănătoare cu familia enzimelor glucozidazei, dintre care unii membri se găsesc în bacterii și plante, altele decât animalele. Această proteină poate fi încorporată parțial în membrana exterioară a celulelor, dar din celulele sintetizate în circulație, și apoi ajunge aproape în fiecare punct al corpului și acționează asupra celulelor țintă corespunzătoare. Datorită similitudinilor sale cu hormonii armonici, acțiunea organismelor multicelulare este numită și hormon anti-îmbătrânire, ale cărui efecte exacte nu sunt încă cunoscute (9).

Deși am câștigat multe cunoștințe noi despre îmbătrânire în ultimele decenii, suntem încă foarte departe de posibila lor aplicare practică.

(Cifrele se bazează pe articolul 9 - Takahashi și colab. - Cifrele)

Cuvinte cheie: îmbătrânire, genă, radicali liberi, mutație, telomer, suprimarea tumorii, progeria

1. Brown, K. (2000): O propunere radicală. Scientific American Presents 11. (2) 39-43.

2. Camougrand, N. și M. Rigoulet (2001): Îmbătrânirea și stresul oxidativ: studii ale unor gene implicate atât în îmbătrânire, cât și ca răspuns la stresul oxidativ. Resp. Fiziol. 128. 393-401.

3. Campisi, J. (2001): Senescența celulară ca mecanism supresor tumoral. Trends Cell Biol. 11. (11) S27-S31.

4. González-Suarez, E., E. Samper, J. M. Flores și M. A. Blasco (2002): Șoarecii cu telomerere cu deficit de telomerază, cu telomeri scurți, sunt rezistenți la tumorigeneză a pielii. Nature Genetics 26. (1) 114-117.

5. Hayflick, L. (1995): Îmbătrânire. Clubul de carte maghiar

6. Ly, D. H., D. J. Lockhart, R. A. Lerner, P. G. Schultz (2000): Reglarea greșită mitotică și îmbătrânirea umană. Știință 287. 2486-2492.

7. Samper, E., J. M. Flores și M. A. Blasco (2001): Restabilirea activității telimerazei salvează instabilitatea cromozomială și îmbătrânirea prematură la șoarecii Terc -/- telomeri scurți.Rapoartele EMBO 21. (9). 800-807.

8. Strauss, E. (2000): Numărând viețile unei celule. Scientific American Presents 11. (2) 51-55.

9. Takahashi, Y., M. Kuro-o și F. Ishikawa (2000): Mecanisme de îmbătrânire. PNAS 97. (23) 12407-12408.

10. Taubes, G. (2000): Foametea tinereții. Scientific American Presents 11. (2) 45-49.

11. Tyner, S. D., S. Venkatachalam și colab. (2002): p53 Șoareci mutanți care prezintă fenotipuri asociate îmbătrânirii timpurii. Natura 415. 45-53.

12. Wright, W. E. și J. W. Shay (2001): Senescența celulară ca mecanism de protecție a tumorii: rolul esențial al numărării. Curr. Opin. Gen. Dev. 11. 98-103.