Dovezi recente pentru diabetul zaharat indus de statine

Diabetul zaharat poate apărea ca efect secundar al statinelor utilizate pe scară largă în tratamentul dislipidemiilor. Incidența diabetului cu debut nou depinde și de tipul și doza de statină. Riscul nu este neglijabil, dar efectele benefice ale statinelor în prevenția cardiovasculară primară și secundară depășesc în continuare riscul.

Medicină postuniversitară, februarie 2017

Statinele sunt agenți folosiți pe scară largă, eficienți și siguri în tratamentul dislipidemiilor, medicamente pentru prevenirea primară și secundară a bolilor cardiovasculare (CV). Studiile au arătat că fiecare reducere de 1 mmol/l a nivelului colesterolului LDL (LDL-K) reduce incidența evenimentelor CV cu 20-25% pe parcursul a 5 ani. Se așteaptă ca doze mai mari de statine să aibă un efect mai puternic, astfel încât noile orientări extind prevenirea bolii CV aterosclerotice la populația ușor hiperdipidemică.

Deși statinele sunt considerate medicamente sigure, datele recente sugerează că diabetul zaharat cu debut nou (NODM) poate fi un efect secundar. Mecanismele din spatele incidenței crescute a NODM nu sunt încă pe deplin elucidate, deși statinele pot afecta secreția de insulină și rezistența la insulină. Cu toate acestea, riscul de NODM pare să fie limitat la persoanele cu risc de diabet (vârstnici, femei, obezi, cei cu sindrom metabolic, boli cardiologice sau hipertensiune). Incidența NODM este, de asemenea, influențată de tipul și doza de statină, de ex. 8,1% cu atorvastatină 80 mg pe zi, 6,6% cu atorvastatină 10-20 mg pe zi și 28% cu rosuvastatină 20 mg pe zi. Cu toate acestea, beneficiile tratamentului cu statine depășesc riscurile, potrivit mai multor studii.

Metaanalize ale studiilor randomizate cu NODM indus de statine

Incidența NODM este raportată diferit în literatură. Cu o doză mare (80 mg/zi) și o doză mică (10-20 mg/zi) de atorvastatină, incidența medie a NODM a fost de 8,1% și respectiv 6,6%, conform sursei citate doar. Într-o altă meta-analiză, un total de 57.593 subiecți tratați cu statine (pravastatină, simvastatină, atorvastatină, rosuvastatină) și 28.751 martori au fost incluși în șase studii randomizate, controlate, cu o incidență medie de 13% cu terapia cu statine. Cea mai mică incidență a fost observată la pravastatină, care nu a fost semnificativ diferită de grupul placebo. O altă meta-analiză a constatat o incidență generală de 4,9%; au primit cele mai scăzute valori în grupul cu lovastatină și cele mai mari la vârstnici.

Studii populaționale ale NODM induse de statine

Pe baza datelor de la 153.840 de participanți la menopauză (50-79 de ani) la inițiativa pentru sănătatea femeilor, riscul relativ (HR) al NODM în grupul cu statine a fost de 1,71 în comparație cu cei care nu au fost tratați cu statină și această valoare nu a depins de ce statină lua pacientul. Un alt studiu a urmat 8.749 de persoane non-diabetice cu vârste cuprinse între 45 și 73 de ani la înscriere. La o urmărire medie de 5,9 ani, utilizarea statinelor a fost asociată cu incidența NODM la 46%. Pe baza datelor dintr-un studiu observațional de cohortă (n = 13.508), urmărirea pe 6 ani a relevat NODM la 19% din grupul normoglicemiant și la 24% dintre subiecții cu glicemie anormală la jeun. Un studiu efectuat în Italia a arătat, de asemenea, că incidența NODM se corelează și cu aderența legată de tratamentul cu statine, în timp ce fiecare alt raport a furnizat date noi cu privire la natura dozei dependente a incidenței NODM: NODM a apărut la 0%, dar în ultimul grup proporția sindromului coronarian acut a fost de 46,5%, în timp ce în primul a fost de doar 44,8%. Acest lucru confirmă, de asemenea, constatarea că, în ciuda apariției NODM, beneficiile tratamentului cu statine depășesc riscurile sale.

Mai multe studii au abordat factorii de risc pentru NODM indusă de statine, sugerând că persoanele în vârstă, persoanele supraponderale și cele cu hipertensiune și/sau boală CV prezintă un risc special pentru NODM. Într-un studiu, riscul asociat fiecărui tip de statină a scăzut în următoarea ordine: atorvastatină (1,22), rosuvastatină (1,18), simvastatină (1,10). Nu s-au observat riscuri semnificativ diferite de fluvastatină și lovastatină comparativ cu placebo. Dozele mari par să prezinte un risc crescut de NODM comparativ cu dozele medii.

Într-un studiu australian, riscul de NODM indus de statine a fost evaluat la femei (n = 8372). Pe baza a mai mult de 10 ani de urmărire, expunerea la statine a fost asociată cu o incidență mai mare a NODM (HR: 1,33); la doze mai mari au fost de 1,51 și la doze mai mici de 1,17. Autorii avertizează împotriva prescrierii unor doze mai mari de statine pentru femeile în vârstă și avertizează că femeile mai în vârstă care au primit deja statine ar trebui verificate în mod regulat nivelul zahărului din sânge pentru detectarea timpurie a unui potențial efect secundar. Ocazional, este posibil să fie necesară întreruperea terapiei cu statine.

Fiziopatologia statinelor indusă de NODM

Mecanismele complexe din spatele NODM în plus față de terapia cu statine nu sunt încă pe deplin înțelese. Mai multe studii au arătat că statinele pot duce la dezvoltarea NODM printr-un mecanism foarte complex, reducând în cele din urmă secreția de insulină sau sensibilitatea la insulină. Studiile efectuate pe celulele β pancreatice au arătat că rosuvastatina reduce exocitoza și secreția de insulină a granulelor de stocare a insulinei prin inhibarea canalelor de Ca2 + cu tensiune în celulele β. Într-un alt studiu, atorvastatina 10 mg, 20 mg și 80 mg zilnic a scăzut LDL-K într-o manieră dependentă de doză, dar a redus, de asemenea, sensibilitatea la insulină și HbA1c în comparație cu placebo.

Date recente susțin ipoteza că statinele, cel puțin parțial, promovează formarea NODM prin efectul lor inhibitor asupra HMG-CoA reductazei, în timp ce alte date din literatura de specialitate sugerează că pot modifica dimensiunea particulelor de lipoproteine. S-a demonstrat că statinele măresc dimensiunea particulelor de colesterol VLDL, în timp ce scad dimensiunea particulelor LDL-K și HDL-K, toate asociate cu o creștere a incidenței NODM. Diferite statine pot afecta dimensiunea particulelor de lipoproteine în moduri diferite și acest lucru poate explica, de asemenea, de ce administrarea statinelor diferite prezintă riscuri diferite de NODM.

O altă explicație posibilă pentru NODM indusă de statină este expresia scăzută a transportorului de proteine glucoză 4 (GLUT4), creșterea adiponectinei și scăderea ubiquinonei (CoQ10), dar inhibă metabolismul glucozei prin inhibarea transportorilor, întârzie producția de ATP, exercită proinflamator sau efecte oxidative, sau inhibă secreția de insulină dependentă de canalul de calciu.

Studiile în acest sens indică faptul că efectele diabetogene ale statinelor sunt mediate de o serie de mecanisme fiziopatologice care duc fie la scăderea sensibilității la insulină, fie la scăderea eliberării insulinei. După cum sa menționat, nu toate statinele induc NODM în mod egal, atorvastatina, rosuvastatina și simvastatina sunt mai puțin favorabile în acest sens, în timp ce lovastatina, pravastatina și pitavastatina sunt neutre sau benefice.

rezumat

Putem concluziona că incidența NODM indusă de statină depinde și de tipul de statină, efectul general este doar mic sau moderat (3,8-8,8%) și este cel mai pronunțat la persoanele cu predispoziție la diabet. Persoanele cu risc de prediabet, sindrom metabolic, boală CV, hiperlipidemie sau hipertensiune arterială, precum și obeze și vârstnici. Înainte de a începe terapia cu statine, poate fi utilă evaluarea factorilor de risc pentru diabet. Pe baza datelor până în prezent, terapia cu statine la persoanele cu risc cardiovascular ridicat nu trebuie întreruptă, chiar și cu predispoziție la NODM, deoarece beneficiile cardiovasculare ale terapiei cu statine depășesc riscul de NODM. Nivelurile de glucoză și HbA1c la aceste persoane ar trebui monitorizate în mod regulat pentru detectarea precoce a NODM. Dacă NODM s-a dezvoltat deja, are un efect mai benefic asupra statinelor, de ex. este recomandabil să treceți la atorvastatină sau chiar mai mult la pitavastatină sau să reduceți doza. Dacă controlul colesterolului este afectat, terapia anterioară cu statine trebuie reintrodusă și completată cu un agent antidiabetic.

Comunicare pe care se bazează descrierea:
Crizant SG. Diabet zaharat nou debut indus de statine: dovezi actuale. Medicină postuniversitară, 2017, DOI: 10.1080/00325481.2017.1292107