Cum să ne protejăm pacienții?

AINS sunt medicamentele cele mai frecvent prescrise pentru tratamentul durerii și inflamației la nivel mondial. Domeniul lor de indicație nu se diminuează, ci se extinde, iar multe formulări sunt acum ușor disponibile. Medicii care prescriu AINS trebuie să fie conștienți de modul de control al efectelor gastro-intestinale nedorite pentru a-și proteja pacienții.

Pe lângă bolile reumatologice, AINS sunt utilizate și în numeroase analgezice ginecologice, ortopedice, otorinolaringologice, traumatice, de cancer și postoperatorii, iar în ultimii ani s-a extins domeniul indicației. Rolul acidului acetilsalicilic în doze mici (ASA) în profilaxia secundară a bolilor cardiovasculare Este o practică obișnuită de mulți ani, dar utilizarea AINS devine tot mai frecventă în chimioprofilaxia anumitor tipuri de cancer, boli neurologice degenerative testiculare sau demențe. Deși utilizarea AINS este răspândită la toate vârstele, este deosebit de frecventă la pacienții vârstnici. Potrivit unor sondaje, 70% din populația cu vârsta peste 65 de ani ia o formă de AINS săptămânal. În consecință, efectele secundare gastrointestinale superioare (IG) afectează, de asemenea, pacienții vârstnici, adesea multimorbiți, cu o severitate cuprinsă între dispepsie ușoară și complicații care pun viața în pericol (sângerare, perforație).

Factori predispozanți pentru gastropatia AINS

Gastropatia AINS este o leziune a mucoasei gastrice care se dezvoltă cu utilizarea AINS prelungită sau mai scurtă, cu peteșii, hemoragii mucoase, eroziuni superficiale, chiar ulcere multiple, scăderea fluxului sanguin, perforație și complicații.

Majoritatea pacienților care iau AINS cronice sunt vârstnici, au o serie de comorbidități și iau alte medicamente care le cresc riscul. Riscul GI de AINS este crescut cu vârsta peste 65 de ani, antecedente de ulcer cu sau fără complicații, utilizarea AINS multiple, utilizarea concomitentă de AINS cu doze mari, utilizarea concomitentă de AAS, steroizi, anticoagulanți sau antidepresivi SSRI etc., severitatea bolii subiacente (artrita reumatoidă), pozitivitatea Helicobacter pylori, alcoolismul și fumatul. Un pacient cu antecedente de boală ulcerată complicată (perforație, sângerare, stenoză) este considerat a avea un risc ridicat, iar un pacient cu cel puțin un factor predispozant este considerat a fi cu risc crescut (4).

Patogenia gastropatiei AINS

Efectele secundare ale IG superioare ale utilizării AINS se bazează în principal pe efectele chimice topice ale medicamentului și efectele generale ulterioare absorbției acestuia, care diferă, de asemenea, prin mecanismul lor de acțiune, caracteristicile clinice și consecințele (tabelul 1). O importanță mai mare sunt efectele generale bazate pe inhibarea enzimei COX, care se bazează pe prostaglandine și lipoxină A4 a scăzut și a crescut nivelul seric al leucotrienelor (LT). Lipoxina A4 este, de asemenea, un produs al enzimei COX, cu puternice efecte antiinflamatoare și gastroprotectoare. LT sunt metaboliți proinflamatori ai metabolismului acidului arahidonic produs de enzima lipoxigenază (LOX), care nu neglijează rolul lor în artropatiile inflamatorii, dar afectează și mucoasa gastrică. Depleția prostaglandinei provoacă vasoconstricție, ischemie, crește motilitatea gastrică, activarea și aderența granulocitelor neutrofile și viteza de formare reactivă a radicalilor liberi, precum și creșterea celulelor interstițiale pe celulele epiteliale și reducerea secreției de mucus, ducând la secreția de mucus).

Gastropatie AINS și simptome clinice

Relația dintre simptomele clinice și anomaliile morfologice este destul de slabă. Anomaliile endoscopice, cel mai frecvent petechii la nivelul antrului, sângerări subepiteliale mai puțin frecvente, eroziuni și chiar mai rar ulcere pot fi detectate la 30-50% dintre utilizatorii de AINS. Majoritatea dintre ei au o semnificație clinică redusă sau deloc, în cazul utilizării AINS cronice, dintre care unele pot chiar să dispară, probabil datorită capacității mucoasei gastrice de a se adapta. 40% dintre utilizatorii de AINS prezintă afecțiuni ale GI superioare (arsuri la stomac, dureri abdominale deseori noaptea, balonări, eructații, scădere în greutate, greață, vărsături), care este în mare măsură independentă de anomaliile endoscopice. De asemenea, este important să știm că jumătate dintre cei spitalizați pentru un ulcer sever și complicat nu prezintă simptome alarmante preventive (4). Riscul de formare a ulcerului este cel mai mare în prima lună (RR: 5,7), dar, desigur, într-o măsură mai mică după aceea, iar riscul cumulativ este legat de durata expunerii la AINS. Incidența ulcerelor cu AINS pentru mai mult de 3 luni poate fi de până la 30%, dar incidența generală a efectelor secundare GI este de aproximativ 30% cu utilizarea pe termen mai scurt (6).

Prevenirea gastropatiei AINS

Importanța utilizării raționale a terapiei cu AINS nu poate fi accentuată. Aceasta înseamnă că numai în cazuri cu adevărat justificate, la cea mai mică doză eficientă și pentru cea mai scurtă perioadă de timp posibil, ar trebui evitată utilizarea concomitentă a AINS multiple. Trebuie decis dacă se planifică un tratament scurt de câteva săptămâni, posibil o lună sau pe termen lung, și să se evalueze gradul de risc al GI, deoarece acesta este un factor cheie în terapia preventivă. În caz de risc crescut de gastropatie, tratament local AINS, geluri, unguente (posibil în combinație cu dimetil sulfoxid pentru o mai bună absorbție), patch-urile ar trebui preferate. Dacă este încă necesar tratamentul oral, este recomandabil să alegeți un ingredient activ care prezintă un risc mai mic de IG. Trebuie luată în considerare utilizarea coxib-urilor sau AINS convenționale în combinație cu agenți preventivi. Aceasta din urmă a devenit o practică atât de obișnuită în unele țări încât s-au dezvoltat și medicamente care conțin o combinație fixă de AINS și antiacide.

Există dovezi din ce în ce mai mari că prezența Helicobacter pylori crește șansele apariției gastropatiei AINS, astfel încât screening-ul este recomandat la pacienții cu risc crescut și eradicarea în cazuri pozitive (7).

Misoprostolul analogic al prostaglandinei E1 a fost încercat mai întâi ca înlocuitor de droguri pentru epuizarea prostaglandinelor, deși a fost eficient, dar nu a fost la înălțimea așteptărilor din cauza efectelor secundare frecvente (dureri abdominale, greață, diaree, crampe abdominale).

Dintre medicamentele pentru acoperirea mucoasei, s-au efectuat experimente cu sucralfat, dar eficacitatea acestuia rămâne mult în urma inhibitorilor moderni ai secreției de acid.

Dintre receptorii histaminei (H), inhibitorii receptorilor H2 (cimetidină, renitidină, famotidină, nizatidină) inhibă secreția acidă a celulelor parietale. s-au dovedit a fi eficiente prin inhibiție parțială, cu avantajul unui debut rapid al acțiunii și că pH-ul conținutului gastric este menținut aproape de domeniul fiziologic. Dezavantajele lor sunt durata relativ scurtă de acțiune și reducerea eficacității cu utilizarea pe termen lung. Doza de bază H2RA în duoden, în timp ce doza crescută de H2RA atât în duoden cât și în stomac, este potrivită pentru prevenirea ulcerelor induse de AINS. În cazul în care tratamentul cu AINS este planificat pe termen scurt și pacientul are cel puțin un factor de risc, se recomandă profilaxia standard, cu risc ridicat, cu doze mari de blocant al receptorilor H2 (8).

Inhibitorii pompei de protoni (IPP) acționează prin inhibarea completă și ireversibilă a secreției de acid, inclusiv omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol; eficacitatea lor preventivă s-a dovedit a fi cea mai puternică de până acum. Dezavantaje ale utilizării pe termen lung: absorbția calciului afectată și, cu aceasta, un risc crescut de fractură de șold, riscul colonizării bacteriene gastrointestinale datorat pierderii efectului antiseptic al producției de acid, debutului lent al acțiunii, fenomenului de revenire, adică o creștere semnificativă a producției de acid după încetarea tratamentului și o reducere a clopidogrelului, care este adesea utilizat pentru a inhiba agregarea plachetară . Profilaxia IPP este necesară atunci când este planificată terapia pe termen lung cu AINS și pacientul are un risc ridicat sau foarte mare de IG.

AINS mai noi

Efectul gastroprotector al AINS cu oxid nitric (NO) se bazează pe faptul că NO-ul eliberat după ingestie crește aportul de sânge mucoasei gastrointestinale, secreția de mucus și bicarbonat, proliferarea epitelială și angiogeneza și reduce aportul de acid. Niciun fragment donator nu a fost legat de o serie de molecule AINS tradiționale în ultimii 10 ani (ASA, diclofenac, naproxen, ibuprofen, indometacin), iar datele anterioare (parțial animale, parțial umane) au arătat o tolerabilitate gastrointestinală excelentă, care este mai favorabilă decât compusul părinte, cu un efect antiinflamator reținut. Furnizarea de inhibitori COX-2 cu un donator de NO sa bazat pe ideea că NO-ul eliberat ar putea compensa posibilele efecte secundare cardiovasculare ale compusului părinte (9).

Proiectarea AINS care eliberează hidrogen sulfurat (H2S) s-a bazat pe principii similare, considerând că H2S, ca și NO, contribuie la menținerea integrității mucoasei gastro-intestinale. Rezultatele până acum par încurajatoare, diclofenacul care eliberează H2S a fost demonstrat în experimentele pe animale că are același efect ca compusul părinte, dar cu mai puține efecte secundare GI (9).

Metaboliții proinflamatori ai metabolismului acidului arahidonic format de enzima lipoxigenază (LOX) sunt leucotrienele (LT), care sunt, de asemenea, implicate în artropatiile inflamatorii și, de asemenea, afectează mucoasa gastrică. Profilul GI al licofelonului, dezvoltat ca un inhibitor dual COX-LOX, s-a arătat în studiile multicentrice că este semnificativ mai favorabil decât AINS anterioare și reduce pierderea cartilajului cu un efect antiinflamator reținut (10).

Literatură:

Tabelul 1. Efectele locale și generale ale AINS asupra mucoasei gastrice