Informațiile privind siguranța dabigatran au fost reținute?

Potrivit unui jurnalist de investigații din British Medical Journal, Boehringer Ingelheim a reținut informații relevante cu privire la siguranța dabigatranului (Pradaxa) în timpul înregistrării. Un articol publicat în BMJ oferă industriei documentația internă conform căreia monitorizarea regulată a nivelurilor serice de dabigatran și ajustările dozelor în consecință pot reduce semnificativ riscul de sângerare în timpul tratamentului, ceea ce la rândul său subminează unul dintre beneficiile majore ale noii anticoagulări orale asupra warfarinei. Boehringer Ingelheim neagă acuzațiile împotriva sa.

Dabigatran (Pradaxa) este unul dintre noile tipuri de anticoagulante orale cu două avantaje principale față de warfarină, eficacitate superioară față de warfarină și necesitatea de a monitoriza nici concentrațiile plasmatice ale medicamentelor, nici activitatea anticoagulantă în timpul tratamentului, cel puțin conform informațiilor de prescriere pentru medicament.

În ciuda acestor proprietăți favorabile în Statele Unite numărul pacienților și rudelor care a crescut la aproape 4.000 a fost intentat un proces împotriva lui Boehringer Ingelheim, titularul autorizației de introducere pe piață pentru Pradaxa sub acuzația de sângerări severe sau fatale cauzate de drog. La sfârșitul lunii mai, compania farmaceutică germană a încheiat o soluționare extrajudiciară cu procurorii pentru a plăti reclamanților 650 milioane dolari despăgubiri. În timpul negocierilor, o serie de informații interne, inclusiv corespondența de la angajații companiei farmaceutice, au ieșit la iveală, potrivit cărora BMJ tocmai a fost publicat un aviz autor presupune că producătorul nu a informat autoritățile de acordare a licențelor în detaliu suficient legat de utilizarea Pradaxa riscul de sângerare și posibilitatea de a minimiza acest lucru.

Potrivit unei lucrări publicate în BMJ și a altor trei comunicări în același număr, Boehringer Ingelheim nu a transmis nici Agenției Europene pentru Medicamente (EMA), nici Administrației Americane pentru Alimente și Medicamente (FDA) analizele care au condus la concluzia că Monitorizarea efectului anticoagulant al Pradaxa cu un test de sânge și ajustarea dozei pe baza nivelurilor plasmatice poate crește siguranța tratamentului. Analizele arată că, prin monitorizarea nivelurilor serice de dabigatran și ajustarea dozei, cu 30 până la 40% mai puține episoade de sângerare majoră pot însoți tratamentul decât terapia bine stabilită cu warfarină. De asemenea, s-a stabilit că reducerea dozei, care nu crește sau doar crește neglijabil riscul de accident vascular cerebral ischemic, poate fi necesară dacă nivelurile plasmatice de dabigatran depășesc 200 ng/ml. Concluzia analizei este că „Tratamentul cu dabigatran ajustat optim poate fi mai eficient și mai sigur decât terapia cu doză fixă sau tratamentul cu warfarină bine ajustat”.

Potrivit unui purtător de cuvânt al lui Boehringer pentru Ingelheim în timpul autorizării, compania a transmis autorităților toate datele de testare, iar analiza citată nu a fost pentru că simularea nu a prezis clar rezultatul scontat. Producătorul insistă asupra faptului că Pradaxa este sigur și nu necesită monitorizarea nivelului sanguin. El subliniază, de asemenea, că personalul FDA a analizat datele colectate din viața reală și a concluzionat că complicațiile sângerării nu au apărut mai des cu dabigatran decât cu warfarină. FDA a trecut în mai - în legătură cu un proces judiciar - a confirmat siguranța Pradaxa.

Cum a fost?

Pradaxa a primit o autorizație de introducere pe piață în statele membre ale Uniunii Europene în 2008 și în Statele Unite în 2010 pentru prevenirea tromboembolismului venos în urma unei intervenții chirurgicale de înlocuire a genunchiului și șoldului în fosta regiune și pentru prevenirea accidentului vascular cerebral în zonele non-valvulare. fibrilatie atriala. Un an mai târziu, indicația aprobată de EMA a fost extinsă pentru a preveni accidentul vascular cerebral și embolizarea sistemică în fibrilația atrială non-valvulară. Ambele autorități de acordare a licențelor au examinat cu atenție problema riscului de sângerare legat de tratament, și în timp ce EMA a înregistrat formulări de 110 și 150 mg, FDA, pe baza unui studiu detaliat, ca măsură de precauție, a adoptat o formulare de 75 mg în plus față de capsula de 150 mg pentru tratamentul sigur al pacienților cu insuficiență renală severă. (deoarece dabigatran este excretat de rinichi).

Dabigatran, care acționează ca un inhibitor direct al trombinei, este primul nou anticoagulant oral de când warfarina a intrat în terapie de mai bine de jumătate de secol. Acest lucru se datorează probabil reducerii riscului de accident vascular cerebral asociat cu fibrilația atrială cele două III. în locul unui studiu monofazat (RE-LY, Evaluarea aleatorie a terapiei anticoagulare pe termen lung) a fost, de asemenea, suficient pentru a convinge autoritățile de înregistrare de siguranța și eficacitatea tratamentului.. În ceea ce privește evaluarea de către autoritățile publice, autorizarea, comercializarea medicamentului și analizele de rentabilitate un fapt cheie a fost că utilizarea Pradaxa nu a necesitat monitorizarea nivelului sanguin.

În studiul RE-LY, dabigatran a fost comparat cu warfarina (aceasta din urmă la doze de 110 și respectiv 150 mg de două ori pe zi, respectiv). la o populație de peste 18.000 de pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară. Cu doze mai mari de dabigatran, riscul de accident vascular cerebral a fost semnificativ mai mic (reducerea riscului relativ [RRR]: 35%, interval de încredere 95% [CI]: 0,52-0,81, p

Rezoluția Boehringer Ingelheim privind dabigatran (Pradaxa®), informații dezechilibrate publicate în British Medical Journal la 23 iulie 2014

Boehringer Ingelheim vrea să clarifice afirmațiile înșelătoare care au apărut în British Medical Journal (BMJ) despre dabigatran. Doriți să împiedicați aceste publicații să pună pacienții în pericol, oprindu-și medicamentele pentru prevenirea accidentului vascular cerebral.

La 13 mai 2014, analizând una dintre cele mai mari baze de date de acest gen din lume, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a reafirmat siguranța Pradaxa® în practica clinică de zi cu zi. Acesta a emis o rezoluție autonomă pe baza datelor de la 134.000 de pacienți cu vârsta de peste 65 de ani. 1

Printre calomniile enumerate de BMJ sunt mai multe care apăruseră deja în presă luni în urmă și care au fost pe deplin clarificate de Boehringer Ingelheim. 2

Compania noastră a furnizat autorităților baza de date completă și analizele care susțin eficacitatea clinică și siguranța Pradaxa®. SUA (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) au confirmat concluziile studiului RE-LY și au declarat că dabigatranul are un beneficiu clinic semnificativ semnificativ atunci când este utilizat conform instrucțiunilor. 1,3,4

BMJ nu și-a plasat afirmațiile în context, deoarece articolele lor nu aruncă suficientă lumină asupra importanței prevenirii unui accident vascular cerebral potențial la pacienții cu fibrilație atrială (FP), care poate duce la dizabilități sau, eventual, la deces. 5

Contrar afirmațiilor BMJ, Boehringer Ingelheim nu a respins analizele. Dovezile care susțin acest lucru sunt următoarele:

Studiul RE-LY® a demonstrat că terapia cu dabigatran fără monitorizarea constantă a efectului anticoagulant este o descoperire în prevenirea accidentului vascular cerebral în comparație cu terapia standard. 6.7

Toate datele de la RE-LY, împreună cu toate analizele de date, au fost transmise FDA și EMA. În 2012, cercetătorii noștri au efectuat calcule preliminare bazate pe modele matematice pentru a determina dacă o ajustare a dozei pe baza concentrațiilor plasmatice ar putea îmbunătăți eficacitatea și siguranța dabigatranului. Ipoteza inițială din acest model matematic nu a putut fi verificată în populația studiului RE-LY. Prin urmare, această considerație teoretică nu a fost transferată autorităților.

Dovezile științifice nu susțin că selecția dozei de dabigatran se bazează exclusiv pe nivelurile sanguine. Cercetările au arătat că caracteristicile individuale ale pacientului, cum ar fi vârsta, funcția renală și alte medicamente luate pot fi esențiale pentru riscul de sângerare al pacientului, așa cum este descris în Rezumatul caracteristicilor produsului 6,7,10 .

Boehringer Ingelheim a depus eforturi enorme pentru a găsi modalități de a crește eficacitatea și siguranța tratamentului cu dabigatran cu niveluri plasmatice și, prin urmare, este fals să spui altfel. Se estimează că 130.000 de accidente vasculare cerebrale au fost prevenite cu Pradaxa® comparativ cu pacienții care nu au primit terapie anticoagulantă.

Proiectarea studiului RE-LY®, care a evaluat două doze de Pradaxa® într-un singur studiu, a fost determinată în consultare cu autoritățile, pe care le-au evaluat ca fiind fiabile și valabile. Peste 18.000 de pacienți au fost înrolați în peste 40 de țări și acesta a fost unul dintre cele mai mari studii clinice efectuate vreodată pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții cu FP. 8

În studiile clinice cu noi anticoagulante orale, doar doze mai mari de dabigatran s-au dovedit a fi superioare warfarinei în reducerea riscului relativ de accident vascular cerebral ischemic emergent. Utilizarea corectă a două doze de dabigatran, pe lângă posibilitatea terapiei individualizate, are un beneficiu clinic „net” similar în ceea ce privește speranța de viață și calitatea vieții. 14

Suntem încrezători că articolele care nu distorsionează de acest fel, precum cele publicate în BMJ, vor pune în pericol sănătatea și siguranța pacienților care iau în prezent Pradaxa®.

Se remarcă faptul că rezultatele studiului RE-LY® au fost confirmate și de experiența clinică în practica de zi cu zi. 1,3,4 În prezent, produsul are peste 2,5 milioane de ani de experiență terapeutică la nivel mondial.