Sistemul simpatoadrenal și catecolaminele

Sistemul simpatoadrenergic este format din partea simpatică a sistemului nervos autonom și a glandei suprarenale. Funcția sa este implicată în structurile sistemului nervos central, zonele ventrolaterale rostrale ale creierului alungit, sistemul nuclear al rafei caudale și hipotalamusul (în primul rând nucleii paraventriculari și zona hipotalamică laterală). Din aceste zone, ies fibre eferente, care se termină în neuroni curenți anglionici situați în coarnele laterale ale materiei cenușii a măduvei spinării. Neurotransmițătorul neuronilor din nucleii paraventriculari este oxitocina, în timp ce transmițătorul neuronilor din nucleii rafei este adrenalina, dopamina și serotonina (5HT). Structurile de adrenalină, noradrenalină și dopamină conțin un inel de catecol, motiv pentru care sunt denumite în mod uniform catecolamine. Neuronii simpatici actualanglionici din cornul lateral al măduvei spinării sunt de tip colinergic (emițătorul lor este acetilcolina). Receptorul acetilcolinei de tip nicotină apare în majoritatea neuronilor simpatici postganglionari. Interneuronii inhibitori care conțin catecolamină localizați în ganglioni conțin în principal dopamină, mai puțin adrenalină.

Fibrele simpatice ale sistemului nervos periferic își au originea sub formă de fibre subțiri, non-mielinizate din ganglionii para- și praevertebrali. THE terminațiile nervoase simpatice periferice sintetizează noradrenalina, stocate și eliberate. Neuronii adrenergici centrali și periferici conțin și alți mediatori chimici care sunt depozitați și eliberați într-un mod similar cu noradrenalina; acestea pot fi proteine (neuropeptidă Y, somatostatină, substanță P, galanină, encefaline), compuși purinici (ATP, adenozină) sau amine (5HT). Acestea sunt materialele ca neuromodulator poate acționa (modifica eliberarea emițătorului, precum și răspunsul țesutului efector) sau poate acționa ca un cotransmițător asupra receptorilor specifici (non-adrenergici) ai țesutului efector.

THE în celulele cromafinei suprarenale microscopie electronică vezicule dense în electroni pentru depozitarea catecolaminelor conțin în principal adrenalină.

Biosinteza catecolaminelor

Aminoacidul necesar pentru biosinteză, tirozina, este derivat din alimentele ingerate sau din conversia fenilalaninei în ficat. Biosinteza primul pas este tirozin hidroxilaza (TH), enzima formează 3,4-dihidroxifenilalanină (DOPA) din tirozină. TH poate fi detectat numai în țesuturile care sintetizează catecolamine, această etapă determină rata de formare a catecolaminei. În sistemul nervos, nivelurile intracelulare de Ca 2+ cresc în timpul stimulării crescute, care activează proteina kinază dependentă de Ca 2+ -modmodulină (CAMK II), care fosforilează și activează tirozin hidroxilaza, ceea ce permite neuronului să crească sinteza catecolaminelor. stres. Catecolaminele își inhibă propria biosinteză.

Biosinteza catecolaminei este reglată de procese complexe. Eliberarea de catecolamină pentru stimularea glandei suprarenale și a terminațiilor nervoase simpatice nu este asociată cu modificări semnificative ale conținutului de catecolamină tisulară (niveluri neschimbate de catecolamină tisulară, în ciuda eliberării din cauza biosintezei crescute). Pe măsură ce biosinteza este îmbunătățită, TH este activat prin fosforilare (fosforilarea sporește capacitatea TH de a se lega de cofactorul pteridinei). Creșterea sintezei TH se datorează stimulării prelungite, procesul se numește inducție transsinaptică, deoarece necesită eliberare presinaptică Ach sau inducție după inervație presinaptică.

Stimulul fiziologic pentru eliberarea catecolaminei din celula adrenomedulară este acetilcolina eliberată de la capătul neuronului simpatic preganglionar, care depolarizează membrana celulară prin receptori colinergici de tip nicotină pe suprafața celulelor cromafinei, inducând astfel influxul de Ca 2+. Sub influența creșterii Ca 2+ intracelulare, celulele cromafinei golesc conținutul granulelor în spațiul extracelular prin exocitoză. În timpul exocitozei, granula este complet golită, astfel încât o singură celulă eliberează catecolamine în mediul în quante, în funcție de numărul de granule golite. La sfârșitul exocitozei, membrana granulelor de cromafină revine în citoplasmă, unde începe formarea unei noi granule de cromafină.

Depozitarea catecolaminelor

Din dopamina produsă în citoplasmă, noradrenalina se formează în vezicule, care este returnată în citoplasmă, unde poate fi convertită în adrenalină în celulele cromafinei glandei suprarenale, care este returnată în veziculă și depozitată acolo. Veziculele celulelor cromafinei sunt mari (

280 nm diametru) și pe lângă catecolamină, ATP și dopamină b-hidroxilază, acestea conțin proteine suplimentare (de exemplu, Chromogranina A) și ioni care sunt eliberați și în timpul secreției de catecolamină. În neuroni, norepinefrina este depozitată fie în vezicule sinaptice mici, fie în vezicule cu miez dens, cu ATP în ambele locuri, împreună cu unele neuropeptide în aceste vezicule.

Un număr de peptide pot fi detectate în glanda suprarenală, care se află în granulele de cromafină și în neuronii care inervează măduva. Rolul celor mai mulți dintre ei nu este în prezent pe deplin înțeles, cu toate acestea, funcția unor peptide este cunoscută, de ex. peptida intestinală vasoactivă (VIP) stimulează secreția de catecolamină de către celulele cromafinei. Alte peptide pot modifica răspunsul celulelor cromafinei la Ach (de exemplu, cromatina, NPY și encefalinele scad, în timp ce substanța P îmbunătățește răspunsul celular). În unele cazuri, peptidele eliberate din celulele suprarenale pot avea un efect sistemic, cum ar fi peptidele opioide care pot contribui la dezvoltarea analgeziei induse de stres.

Terminațiile nervoase simpatice conțin noradrenalină. Noradrenalina este depozitată în vezicule mici cu „miez dens”, numite după aspectul lor microscopic electronic. Peptidele stocate în vezicule dense mari prezente în terminațiile nervoase simpatice sunt eliberate de impulsurile nervoase și acționează ca modulatori, cotransmițători sau neurotransmițători. Diferite neuropeptide pot apărea în asociații variabile, astfel încât efectele lor fiziologice sunt complexe (efectele lor sunt, de asemenea, complicate de faptul că peptidele pot modifica efectul noradrenalinei eliberate prin mecanismul pre și postjunctional, precum și eliberarea noradrenalinei în sine) .

Eliberarea de noradrenalină este sub influență prejunctională. Pe de o parte, mediul fizico-chimic (pH scăzut și temperatură scăzută reduc eliberarea de noradrenalină) și, pe de altă parte, mediatorii chimici care se leagă de membrana pre-funcțională influențează și eliberarea de noradrenalină. Prin receptorii α2-adrenergici, adrenalina și noradrenalina sunt inhibate, în timp ce acei blocanți ai receptorilor (prin inhibarea inhibării) cresc eliberarea noradrenalinei (aceștia din urmă exercitându-și efectele fără a modifica activitatea fibrei nervoase simpatice). Agoniștii receptorilor β2 prezinaptici cresc cantitatea de noradrenalină eliberată prin activarea neuronală. În organele cu inervație vegetativă dublă (de exemplu, inima), activarea fibrelor colinergice parasimpatice din nervul vag prin inhibarea prejunctională la terminalele simpatice reduce eliberarea de noradrenalină.

Metabolismul și inactivarea catecolaminelor

Efectul biologic al catecolaminelor este de scurtă durată, deoarece terminațiile nervoase simpatice preiau rapid catecolaminele din spațiul interjunctional și apoi le transformă în metaboliți inactivi și îi îndepărtează din corp prin rinichi. Proteina de transport necesară pentru proces are o structură cunoscută (secvențele proteinelor de transport noradrenalină, dopamină, 5-HT și GABA sunt foarte asemănătoare). Una dintre funcțiile „absorbției” neuronale este stabilizarea concentrației de noradrenalină în terminațiile nervoase, indiferent de frecvența impulsurilor nervoase, prin recaptarea noradrenalinei luate local. O altă funcție este de a inactiva noradrenalina locală și/sau circulantă (prin stocare intraneuronală sau degradare de către monoaminooxidază).

Metabolismul catecolaminelor o altă enzimă majoră este catecol-O-metiltransferaza (COMT). Enzima catalizează 3-O-metilarea noradrenalinei, adrenalinei și a metaboliților dezaminați. Cantități mai mici de enzimă apar intraneural, majoritatea în alte țesuturi (ficat, rinichi).

În timpul metabolismului adrenalinei și noradrenalinei, MAO provoacă DOMA (acid dihidroximandelic) și DOPEG (dihidroxifeniletil glicol), în timp ce COMT se formează metanefrina și normetanefrina. În transformări ulterioare, acești intermediari formează, de asemenea, MOPEG (metoxidroxifeniletil glicol) și VMA (acidul mandelic vanilin) folosind MAO și COMT. THE degradarea dopaminei cu ajutorul acelorasi enzime pentru prima data DOPAC (acid dihidroxifenilacetilic), MT (metoxitiramină) și DOPET (dihidroxifeniletanol), urmat de MOPET (metoxidroxifeniletanol) și HVA (acid homovanilic). Metaboliții rezultați joacă un rol foarte important în diagnosticul (biochimic) al supraproducției de catecolamină.

Rolul de diagnostic al cetecolaminelor

S-a determinat determinarea metabolizării catecolaminei și a catecolaminei în urină 24 de ore a tumori suprarenale și ale sistemului nervos simpatic. Valoarea diagnosticului testului de catecolamină și metanefrină fără urină depășește în general testul VMA de urină. În tumorile mai mari, catecolaminele pot fi metabolizate înainte de a intra în circulație, deci au un raport catecolamină/VMA urinar scăzut, în timp ce în tumorile mai mici au un raport catecolamină/VMA urinar ridicat. Conjugarea catecolaminei poate modifica, de asemenea, raportul dintre catecolamine și metaboliți ai catecolaminei.

Specificitatea și sensibilitatea metodelor utilizate pentru măsurare diferă adesea, din mai multe motive. În prezent, cromatografia lichidă de înaltă performanță în fază inversă (HPLC) este cea mai sensibilă metodă și, pe baza datelor din literatură, determinarea concentrațiilor urinare de normetanefrină și metanefrină prin HPLC/ED susține diagnosticul de feocromocitom cu aproape 100% încredere. Dopamina nu este un marker de încredere pentru detectarea feocromocitomului, deoarece excreția normală de dopamină poate varia în limite foarte largi. Colectarea urinei trebuie efectuată în repaus și fără efort fizic. În funcție de metoda utilizată, rezultatele sunt, de asemenea, afectate de consumul multor medicamente și anumite alimente, deci este necesar să le omiți (tabel).

În cazul feocromocitomului cu stare de rău paroxistică, colectarea urinei trebuie efectuată de preferință la debutul simptomelor. În timpul colectării, activitatea chimică a urinei trebuie redusă la sub 3,0 prin adăugarea de acid clorhidric, iar urina trebuie păstrată într-o sticlă întunecată în condiții de refrigerare. Avantajul determinării selective a catecolaminelor individuale comparativ cu testul de depleție a catecolaminei este că, în multe cazuri, localizarea sistemului suprarenal sau nervos al feocromocitomului se bazează probabil pe creșterea clearance-ului noradrenalinei și adrenalinei.

Valoarea diagnostică a nivelurilor bazale de plasmamacecolamină este redusă semnificativ de frecvența relativ ridicată a cazurilor fals pozitive (de exemplu, insuficiență cardiacă congestivă, cetoacidoză diabetică, arsuri severe, depresie, accident vascular cerebral, IMA, edem pulmonar, hipoglicemie, hipoxie, șoc, stres mental ).

Mai recent, unii anchetatori au favorizat o analiză mai specifică a metanefrinei plasmatice. Sursele majore de normetanefrină și metanefrină plasmatică sunt glanda suprarenală, care reprezintă aproape 90% din metanefrine și aproape 40% din normetanefrine. Într-un studiu anterior, sensibilitatea determinării metanefrinelor plasmatice în diagnosticul de feocromocitom a fost de 100%, dar măsurarea concentrațiilor plasmatice și urinare de noradrenalină și adrenalină a fost, de asemenea,> 88%. Dimensiunea tumorii se corelează cu concentrațiile plasmatice de normetanefrină și metanefrină, dar nu și cu concentrațiile plasmatice de noradrenalină și adrenalină, fapt care susține noțiunea că metanefrine se formează în tumori prin catecol-O-metiltransferază.

Rezumând datele din literatura de specialitate din ultimii ani, putem concluziona că concentrația plasmatică a metanefrinei este cea mai bună modalitate de a exclude sau de a confirma diagnosticul de feocromocitom, sensibilitatea acestuia este de 99%, în timp ce cea a metanefrinelor fracționate urinar este de 97%, ceea ce este mai mare decât catecolamine plasmatice (84%), catecolamine urinare (86%), metanefrine urinare totale (77%) și VMA urinară (64%). Cea mai mare specificitate pentru sensibilitate a fost determinarea VMA în urină (95%) și metanefrină totală în urină (93%). Determinarea metanefrinelor fără plasmă (89%), a catecolaminelor urinare (88%) și a catecolaminelor plasmatice (81%) rămân în urma acestora, cea mai mică determinare a specificității este determinarea metanefrinelor urinare fracționate, care este de numai 69%.

Indicația pentru măsurătorile de catecolamină se află în diagnosticul diferențial al hipertensiunii, dar poate fi în primul rând pentru determinarea plasmatică a catecolaminei după administrarea de clonidină. În testul de supresie a clonidinei, măsurătorile tensiunii arteriale și testele de catecolamină plasmatică necesită prelevarea de sânge, urmată de o doză orală unică (0,3 mg/70 kg) în funcție de greutatea pacientului. După re-monitorizarea tensiunii arteriale, prelevarea de probe de sânge pentru plasmamacecolamină a fost repetată la 3 ore după administrare. În timpul testului, tensiunea arterială scade nu numai în feocromocitom, ci și în hipertensiunea de alte origini. Nivelurile de catecolamină plasmatică rămân neschimbate sau cresc în feocromocitom comparativ cu valorile bazale ridicate, în timp ce scad în hipertensiunea de alte origini. Pentru nivelurile normale de plasmamacatecholamină bazală, valoarea diagnosticului testului este mică.

Feocromocitomul poate produce peptide multiple pe lângă catecolamine sau poate excreta proteine multiple din vezicule secretoare. Dintre acestea, cromogranina A și B și neuropeptida Y (NPY) sunt cele mai semnificative. Datorită timpului său de înjumătățire relativ lung, cromogranina-A este utilă în scopuri diagnostice, iar concentrațiile plasmatice ridicate de cromogranină-A indică prezența feocromocitomului cu 82-85% sensibilitate și 92-96% specificitate (metoda nu poate fi utilizată în cazurile severe insuficiență renală). În feocromocitom, multe medicamente pot provoca o criză hipertensivă (de exemplu, naloxonă, opiacee, fenotiazine, antidepresive triciclice, ACTH, propranolol, metoclopramidă, guanetidină, agenți citotoxici, droperidol), prin urmare administrarea lor la feocromocitom.

Efecte mai puțin cunoscute ale catecolaminelor

Studiile prezentate în numărul din ianuarie au confirmat că metabolismul catecolaminelor provoacă deleții ale ADN-ului mitocondrial și duce la degenerescență suprarenală severă. La om, cortexul suprarenal suferă modificări funcționale și structurale odată cu vârsta. Datele noastre provin în principal din cortexul suprarenal, dar Neuhaus și colab. au arătat că delețiile ADN-ului mitocondrial se acumulează în cantități surprinzător de mari în medula suprarenală odată cu înaintarea în vârstă, rezultând disfuncții mitocondriale în medula suprarenală. Procese similare pot fi demonstrate în cortexul suprarenal, care este asociat cu moartea celulară programată (apoptoză) și inflamația severă și fibroza semnificativă. Rezultatul acestor procese este o scădere drastică a numărului de celule medulare și corticale. ADNmt

a arătat o asociere cu metabolismul catecolaminelor în acumularea de deleții. Acest proces în domeniul neuronilor dopaminergici, de ex. este prezent și în degenerarea neuronilor care alcătuiesc substanța neagră. Semnificația acestui lucru este în îmbătrânire și boala Parkinson.

Deși mecanismul exact pentru dezvoltarea bolii Parkinson rămâne neclar, există dovezi în creștere pentru rolul îmbătrânirii ca potențial agent patogen. Cel mai semnificativ factor în disfuncția mitocondrială este epuizarea neuronilor dopaminergici, deoarece substanțele care provoacă simptome parkinson (de exemplu rotenonă) afectează lanțul respirator al mitocondriilor și o proporție semnificativă a mutațiilor asociate bolii Parkinson ereditare afectează fluctuația mitocondrială și controlul calității.

În plus față de glandele suprarenale, metabolismul catecolaminelor și delețiile ADN mitocondriale se acumulează și în neuronii dopaminergici, ducând la Boala Parkinson poate juca un rol în patomecanismul său. În boala Parkinson, cele mai importante două caracteristici patologice sunt considerate a fi prezența agregatelor de proteine intracelulare numite corpuri Lewy și o scădere specifică a numărului de neuroni dopaminergici în pars compact al substratului nigra. La om, acești neuroni conțin un pigment negru numit neuromelanină. Dacă această cantitate scade, deficitul de dopamină se dezvoltă în striat, rezultând simptome motorii bine cunoscute ale bolii.

Stresul cronic și eliberarea de neurotransmițători și hormoni legați de stres în celulele epiteliale pulmonare promovează dezvoltarea cancerului pulmonar prin stimularea exocitozei IGF2

Rezultatele autorilor oferă, de asemenea, dovezi preclinice că Blocantele canalelor de calciu utilizate pe scară largă în tratamentul hipertensiunii arteriale pot juca un rol în chimioprevenția cancerului pulmonar la nefumătorii cu stres psihologic cronic. Eficacitatea și siguranța beta-blocantelor și a blocantelor canalelor de calciu au fost demonstrate anterior, astfel încât acești agenți pot fi utilizați direct în viitoarele studii clinice și merită o atenție specială în prevenirea cancerului pulmonar.

Surse

Neuhaus JFG și colab. Metabolismul catecolaminelor determină generarea de deleții de ADN mitocondrial în neuronii dopaminergici. Creier. 2014; 137: 354-365.
Neuhaus JFG și colab. Metabolismul catecolaminelor induce deleții ale ADN-ului mitocondrial și conduce la o segmentare suprarenală severă în timpul îmbătrânirii. Neuroendocrinologie 2017; 104: 72-84.
Jang HJ și colab. Stresul cronic facilitează tumorigeneză pulmonară prin promovarea exocitozei IGF2 în celulele epiteliale pulmonare. Cancer Res. 2016; 76: 6607−6619.

Tabelul 1: Substanțe care afectează rezultatele testelor chimice utilizate pentru detectarea feocromocitomului